Właściwości farmakodynamiczne
Klotrymazol

Właściwości farmakodynamiczne klotrymazolu

Klotrymazol należy do grupy imidazoli o szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego. Jest stosowany zarówno w leczeniu miejscowym infekcji grzybiczych skóry, jak i dopochwowo w przypadku infekcji ginekologicznych. Grupa farmakoterapeutyczna klotrymazolu obejmuje leki przeciwgrzybicze do stosowania miejscowego (kod ATC: D01AC01) oraz leki przeciwzakaźne i odkażające stosowane w ginekologii (kod ATC: G01AF02).¹²³

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania klotrymazolu polega na hamowaniu syntezy ergosterolu w komórkach grzybów. Ergosterol jest kluczowym składnikiem błony komórkowej grzybów, a jego niedobór prowadzi do zaburzeń strukturalnych i funkcjonalnych błony cytoplazmatycznej. W efekcie dochodzi do zwiększenia przepuszczalności błony komórkowej, co prowadzi do lizy komórki grzyba.⁴⁵⁶

Oprócz głównego mechanizmu działania, klotrymazol wykazuje również inne efekty na komórki grzybów, takie jak:⁷⁸

• Hamowanie syntezy białek
• Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych i polisacharydów
• Uszkadzanie komórkowych kwasów nukleinowych
• Przyspieszenie wydalania potasu
• Hamowanie aktywności enzymów oksydacyjnych i peroksydacyjnych
• Hamowanie biosyntezy triglicerydów i fosfolipidów
• Zwiększenie przepuszczalności błony fosfolipidowej liposomów
• Wakuolizacja cytoplazmy
• Zmniejszenie liczby rybosomów

⁹¹⁰¹¹

Na poziomie molekularnym, klotrymazol oddziałuje z 14-alfa demetylazą, enzymem cytochromu P-450, który jest niezbędny do przekształcenia lanosterolu w ergosterol. Następstwem tego jest niedobór ergosterolu i nagromadzenie 14-metylosteroli, co prowadzi do zaburzenia czynności błony komórkowej i śmierci komórki.¹²

Działanie klotrymazolu może być zarówno grzybostatyczne (hamujące wzrost), jak i grzybobójcze, w zależności od stężenia substancji w miejscu zakażenia. W mniejszych stężeniach klotrymazol działa głównie grzybostatycznie, natomiast w większych stężeniach wykazuje działanie grzybobójcze.¹³¹⁴¹⁵

Aktywność klotrymazolu in vitro jest ograniczona głównie do proliferujących (rozmnażających się) elementów grzybów, podczas gdy zarodniki (spory) grzybów wykazują jedynie nieznaczną wrażliwość na działanie tej substancji.¹⁶¹⁷¹⁸

Spektrum działania przeciwgrzybiczego

Klotrymazol charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego, udowodnionym zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Jego aktywność obejmuje:¹⁹²⁰²¹

• Dermatofity, takie jak:
  • Epidermophyton floccosum
  • Microsporum canis i inne gatunki Microsporum spp.
  • Trichophyton mentagrophytes
  • Trichophyton rubrum
  • Trichophyton tonsurans
  • Trichophyton schoenleini
  • Trichophyton verrucosum
  • Trichophyton violaceum
• Drożdżaki, w tym:
  • Candida albicans i inne gatunki z rodzaju Candida spp.
  • Cryptococcus neoformans
  • Malassezia furfur (Pityrosporum orbiculare)
  • Torulosis spp.
• Pleśnie i inne grzyby, takie jak:
  • Aspergillus spp. (w tym Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger)
  • Cladosporium spp.
  • Madurella spp.
  • Sporotrichum schenckii
  • Penicillium digitatum
• Grzyby dimorficzne (dwupostaciowe):
  • Blastomyces dermatidis
  • Coccidioides immitis
  • Histoplasma capsulatum
  • Paracoccidioides brasiliensis

^2223242526

Wartości MIC dla grzybów

W odpowiednich warunkach badania, wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla różnych rodzajów grzybów wrażliwych na klotrymazol zawierają się w zakresie poniżej 0,062-8,0 μg/ml substratu.²⁷²⁸²⁹

Szczegółowe wartości MIC dla poszczególnych organizmów różnią się w zależności od gatunku i szczepu. Dla przykładu, poniżej przedstawiono wartości MIC (Minimalne Stężenie Hamujące) oraz MFC (Minimalne Stężenie Grzybobójcze) dla wybranych gatunków grzybów:<sup data-drug="Imazol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zakres działania przeciwgrzybiczego Organizm: Wrażliwość in vitro Trichophyton rubrum: <0,05 – 0,39 (0,39) 0,05 – 0,39 (0,39) Trichophyton mentagrophytes: 0,10 – 0,20 (0,20) 0,20 – 0,39 (0,20) Trichophyton tonsurans: 0,05 – 1,56 (0,78) 0,05 – 1,56 (0,78) Trichophyton schoenleini: 0,10 – 0,20 (0,20) 0,10 – 0,20 (0,20) Trichophyton verrucosum: 0,10 – 0,20 0,20 Trichophyton violaceum: 0,10 0,20 Microsporum gypseum: 0,10 – 0,39 (0,20) 0,10 – 0,78 (0,20) Microsporum canis: <0,05 – 0,10 (100 (12,5)”>30<sup data-drug="Imazol plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zakres działania przeciwgrzybiczego Trichophyton rubrum: <0,05 – 0,39 (0,39) MIC, 0,05 – 0,39 (0,39) MFC Trichophyton mentagrophytes: 0,10 – 0,20 (0,20) MIC, 0,20 – 0,39 (0,20) MFC Trichophyton tonsurans: 0,05 – 1,56 (0,78) MIC, 0,05 – 1,56 (0,78) MFC Trichophyton schoenleini: 0,10 – 0,20 (0,20) MIC, 0,10 – 0,20 (0,20) MFC Trichophyton verrucosum: 0,10 – 0,20 MIC, 0,20 MFC Trichophyton violaceum: 0,10 MIC, 0,20 MFC Microsporum gypseum: 0,10 – 0,39 (0,20) MIC, 0,10 – 0,78 (0,20) MFC Microsporum canis: <0,05 – 0,10 (100 (12,5) MFC”>31

Uwaga: Wartości w nawiasach oznaczają medianę.³²³³

Działanie przeciwbakteryjne

Oprócz podstawowego działania przeciwgrzybiczego, klotrymazol wykazuje również aktywność wobec niektórych bakterii. Działa zarówno na bakterie Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne:³⁴³⁵³⁶

• Bakterie Gram-dodatnie:
  • Paciorkowce (Streptococcus spp., w tym Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans)
  • Gronkowce (Staphylococcus spp., w tym Staphylococcus aureus)
  • Gardnerella vaginalis
  • Corynebacterium spp.
• Bakterie Gram-ujemne:
  • Bacteroides spp.

³⁷³⁸³⁹

Klotrymazol hamuje in vitro namnażanie Corynebacterium i ziarniaków Gram-dodatnich (z wyjątkiem enterokoków) w stężeniach 0,5-10 μg/ml substratu.⁴⁰⁴¹⁴²

Zaobserwowano również działanie klotrymazolu przeciwko pierwotniakowi Trichomonas vaginalis, choć wymaga to stosunkowo wysokich stężeń, zazwyczaj powyżej 100 μg/ml.⁴³

Należy podkreślić, że klotrymazol nie wykazuje działania na Lactobacillus, co ma istotne znaczenie kliniczne w przypadku leczenia infekcji dopochwowych, gdyż nie zaburza naturalnej, fizjologicznej flory pochwy.⁴⁴

Oporność drobnoustrojów na klotrymazol

Zjawisko oporności na klotrymazol występuje niezwykle rzadko. Wśród wrażliwych gatunków grzybów, szczepy pierwotnie oporne na klotrymazol są bardzo rzadkie. Dotychczas opisano jedynie pojedyncze wyizolowane szczepy Candida guilliermondi, które wykazywały naturalną oporność na klotrymazol.^4546474849

Rozwój oporności wtórnej wśród wrażliwych grzybów w warunkach terapeutycznych obserwowano dotychczas jedynie w pojedynczych przypadkach. Wielokrotna ekspozycja szczepów Candida albicans i Trichophyton mentagrophytes na klotrymazol nie spowodowała powstania szczepów opornych.^50515253

W pojedynczych opisanych przypadkach oporności wtórnej, obserwowano zjawisko oporności krzyżowej. W jednym przypadku klinicznym, szczep Candida albicans wykazywał oporność na flucytozynę i mikonazol oraz oporność krzyżową na klotrymazol, pozostał jednak wrażliwy na nystatynę i amfoterycynę B.⁵⁴

Podsumowując, sytuację dotyczącą powstawania oporności na klotrymazol można uznać za bardzo korzystną, co potwierdza skuteczność i bezpieczeństwo terapeutyczne tego leku w leczeniu infekcji grzybiczych.⁵⁵⁵⁶