Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Klindamycyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania klindamycyny

Klindamycyna jest substancją przeciwbakteryjną stosowaną w różnych postaciach farmaceutycznych do leczenia zakażeń. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji w oparciu o wyniki badań toksyczności, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

W badaniach toksyczności ostrej klindamycyny i jej soli prowadzonych na różnych gatunkach zwierząt ustalono wartości LD₅₀. Po podaniu doustnym klindamycyny LD₅₀ wynosiła od 1800 do 2620 mg/kg masy ciała, natomiast po podaniu dożylnym – od 245 do 820 mg/kg masy ciała. U zwierząt obserwowano charakterystyczne objawy toksyczności w postaci wyraźnie zmniejszonej aktywności oraz drgawek.² Na podstawie badań toksyczności po pojedynczym podaniu doustnym można wywnioskować, że klindamycyna jest substancją o stosunkowo niskiej toksyczności.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach prowadzonych na szczurach i psach, którym podawano klindamycynę przez okres do jednego roku w dawkach do 300 mg/kg masy ciała na dobę (dawka 1,6 do 5,4 razy większa od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi), nie obserwowano istotnych działań niepożądanych. Podobnie, nie odnotowano działań niepożądanych u szczurów otrzymujących przez 6 miesięcy dawkę 600 mg/kg masy ciała na dobę (3,2 razy większą od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi).⁴

Jednakże u psów, które otrzymywały dawkę 600 mg/kg masy ciała na dobę przez 6 miesięcy (dawka 10,8 razy większa od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi), obserwowano wymioty, utratę apetytu i zmniejszenie masy ciała.⁵ U psów po codziennym podawaniu dawki 300 mg/kg masy ciała stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz w osoczu, podczas gdy inne parametry kliniczno-biochemiczne pozostawały bez zmian. Po podawaniu codziennej dawki 600 mg/kg masy ciała u psów obserwowano zmiany w obrębie błony śluzowej żołądka oraz pęcherzyka żółciowego.⁶

W przypadku preparatu Acnatac, w trwającym 13 tygodni badaniu toksycznego wpływu na skórę po podaniu dawek wielokrotnych u świń miniaturowych, nie stwierdzono działań toksycznych poza niewielkim miejscowym podrażnieniem (rumień).⁷

W badaniach toksyczności miejscowej produktów zawierających kombinację klindamycyny i benzoilu nadtlenku, stosowanych przez okres do 90 dni u dwóch gatunków zwierząt, nie stwierdzono działań toksycznych z wyjątkiem niewielkiego miejscowego podrażnienia.^{8 9}

Tolerancja miejscowa

W dwóch badaniach tolerancji miejscowej produktu Acnatac u królików wykazano, że preparat nie jest głównym czynnikiem wywołującym podrażnienie skóry i oczu. Dodatkowo potwierdzono, że preparat nie jest czynnikiem uczulającym kontaktowo u świnek morskich.¹⁰

W badaniach działania miejscowo drażniącego wykazano, że produkty lecznicze zawierające klindamycynę i benzoilu nadtlenek są tylko bardzo lekko drażniące dla oczu.^{11 12}

Badania z użyciem fosforanu klindamycyny (5 mg) rozproszonego w tłuszczu utwardzonym (baza do globulek dopochwowych składająca się z mieszaniny glicerydów nasyconych kwasów tłuszczowych) prowadzone na szczurach z wyciętymi jajnikami wykazały, że produkt powodował łagodne podrażnienie pochwy podczas leczenia, które szybko ustępowało po zaprzestaniu leczenia.^{13 14}

Po podaniu klindamycyny domięśniowo oraz podskórnie obserwowano odczyny w miejscu wkłucia (stan zapalny, wylew podskórny oraz uszkodzenie tkanki), jednak stężenie podawanego roztworu znacznie przewyższało maksymalne stężenie terapeutyczne stosowane u ludzi.^{15 16}

Genotoksyczność

Przeprowadzone badania genotoksyczności klindamycyny zarówno in vitro, jak i in vivo nie wykazały potencjału mutagennego tej substancji.^{17 18 19}

Badania genotoksyczności obejmowały:

• Test mikrojądrowy u szczurów^{20 21}
• Test rewersji mutacji Amesa na pałeczkach Salmonella²²

Wszystkie przeprowadzone testy genotoksyczności dały wyniki negatywne, co wskazuje na brak mutagennego potencjału klindamycyny.^{23 24 25}

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach dotyczących rakotwórczego działania klindamycyny podawanej ogólnoustrojowo.^{26 27 28 29 30}

Nie stwierdzono działania rakotwórczego klindamycyny w następujących badaniach:

• W trwającym 2 lata badaniu dotyczącym aplikowania 1,2% fosforanu klindamycyny na skórę u myszy³¹
• W trwającym 2 lata badaniu dotyczącym podawania klindamycyny doustnie u szczurów³²

W dwuletnich badaniach karcynogenności przeprowadzanych na myszach, stosowanie na skórę żelu zawierającego klindamycynę w kombinacji z benzoilu nadtlenkiem nie wykazało wzrostu ryzyka karcynogenności w porównaniu do kontroli.^{33 34}

Potencjał fotokokarcynogenny

Przeprowadzono badania fotokokarcynogenności na myszach, które jednocześnie poddawano ekspozycji na produkty zawierające klindamycynę w połączeniu z bezwodnym nadtlenkiem benzoilu i sztuczne promieniowanie słoneczne. W porównaniu do kontroli obserwowano niewielkie zmniejszenie mediany czasu, który mijał do powstania guza. Znaczenie kliniczne wyników powyższego badania pozostaje nieznane.^{35 36}

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Badania dotyczące zdolności do rozrodu przeprowadzone na szczurach, którym podawano dawkę do 300 mg/kg masy ciała na dobę (około 1,1 największej dawki podawanej dorosłym pacjentom w przeliczeniu na mg/m²) nie wykazały wpływu na zdolności rozrodcze lub kojarzenie w pary.^{37 38 39 40 41}

Przeprowadzone na szczurach i królikach badania nad doustną (tylko szczury) i podskórną klindamycyną nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność ani uszkodzeń zarodka lub płodu, z wyjątkiem dawek, które były toksyczne dla organizmu matki.^{42 43 44}

W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów po podaniu doustnym klindamycyny oraz u szczurów i królików po podaniu podskórnym klindamycyny, toksyczny wpływ na rozwój obserwowano wyłącznie w dawkach, które były toksyczne dla matki.^{45 46}

Szczegółowe dane dotyczące toksyczności rozrodczej klindamycyny podawanej dopochwowo wskazują na następujące efekty:

• U szczurów śmierć matki występowała przy marginesach narażenia około 400-krotnie większych niż narażenie pacjenta^{47 48}
• U królików toksyczność dla matek, w tym poronienia, występowała przy marginesach ekspozycji 50-krotnie większych w stosunku do narażenia pacjenta^{49 50}
• Toksyczny wpływ na płód i zarodek, w tym utrata zdolności do implantacji i zmniejszona żywotność, występował u królików przy 120-krotnych marginesach ekspozycji^{51 52}

Klindamycyna nie wykazywała działania teratogennego u szczurów i królików.^{53 54}

W przypadku tretynoiny, która jest składnikiem produktu Acnatac, substancja ta podawana doustnie działa teratogennie u szczurów, myszy, chomików, królików, małp i ludzi. Tretynoina aplikowana na skórę u zwierząt w dawkach dobowych kilkakrotnie wyższych niż zalecana u ludzi dawka dobowa dostosowana do pola powierzchni ciała nie wykazywała działania teratogennego.⁵⁵

Badania bezpieczeństwa preparatów dopochwowych

Stężenia klindamycyny, przy których nie obserwowano występowania działań niepożądanych (NOAEL) u szczurów i królików (odpowiednio 250 i 5 mg/kg masy ciała na dobę), odpowiadały stężeniom 39-krotnie i 5-krotnie większym niż średnia wartość AUC (3,2 µg•h/ml) występująca po podaniu zdrowym ochotniczkom raz na dobę przez 3 dni globulek dopochwowych zawierających 100 mg klindamycyny.^{56 57}

Badania toksycznego wpływu na rozwój

W badaniu toksycznego wpływu na rozwój po zastosowaniu na skórę u królików preparatu Acnatac nie obserwowano toksycznego wpływu na rozrodczość.⁵⁸

Badania dotyczące rozwoju zarodka i płodu przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że produkty zawierające klindamycynę nie powodują wad rozwojowych płodu. U szczurów, którym podawano dawkę klindamycyny do 300 mg/kg masy ciała na dobę, nie obserwowano wpływu na płodność lub zdolności reprodukcyjne.^{59 60}

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu klindamycyny podawanej dopochwowo na płodność.⁶¹