Właściwości farmakokinetyczne
Klindamycyna

Właściwości farmakokinetyczne klindamycyny – charakterystyka ogólna

Klindamycyna jest antybiotykiem stosowanym w różnych postaciach farmaceutycznych, a jej właściwości farmakokinetyczne zależą od drogi podania oraz postaci chemicznej substancji czynnej. Dostępne pochodne klindamycyny (chlorowodorek, fosforan i palmitynian) różnią się jedynie do momentu wchłonięcia i hydrolizy wiązań estrowych. Po tym procesie klindamycyna występuje w organizmie jako wolna zasada, będąca postacią aktywną biologicznie. Pochodne estrowe klindamycyny należy uważać za proleki.^{1 2}

Właściwości różnych postaci farmaceutycznych

Właściwości farmakokinetyczne klindamycyny są zróżnicowane w zależności od drogi podania i postaci leku, co ma istotne znaczenie dla osiągnięcia odpowiedniego stężenia terapeutycznego w miejscu zakażenia.³

Wchłanianie klindamycyny

Wchłanianie po podaniu doustnym

Po podaniu doustnym chlorowodorek klindamycyny jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 90%. Pokarm może nieznacznie wydłużyć, ale nie zmniejsza istotnie zakresu wchłaniania leku.⁴

Maksymalne stężenie w osoczu po doustnym podaniu leku na czczo osiągane jest po 45-60 minutach, natomiast gdy lek podawany jest po posiłku, czas ten wydłuża się do około 2 godzin. Po jednorazowym podaniu dawki 150 mg na czczo maksymalne stężenie w surowicy wynosi 1,9-3,9 μg/ml, po dawce 300 mg – 2,8-3,4 μg/ml, a po 600 mg – około 8 μg/ml.^{5 6}

Wchłanianie po podaniu pozajelitowym

Fosforan klindamycyny jest formą przeznaczoną do podawania pozajelitowego. Po wstrzyknięciu domięśniowym 300 mg klindamycyny, maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest po 2,5-3 godzinach u dorosłych i wynosi około 6 μg/ml.^{7 8}

Po podaniu dożylnym 300 mg klindamycyny średnie stężenie w surowicy po jednej godzinie wynosi około 4-6 μg/ml. Po podaniu dożylnym 600 mg stężenia osiągają wartości od 6 μg/ml do 29 μg/ml.^{9 10}

Wchłanianie po podaniu miejscowym

Po miejscowym podaniu na skórę, wchłanianie klindamycyny do krążenia ogólnego jest minimalne. Badania wykazały, że po miejscowym podaniu klindamycyny w stężeniu 10 mg/ml (1%) w roztworze wodno-alkoholowym, stężenie leku w osoczu było bardzo niskie (0-3 ng/ml), a mniej niż 0,2% dawki wykryto w moczu.^{11 12}

W przypadku produktów złożonych zawierających klindamycynę i nadtlenek benzoilu, średnie stężenie klindamycyny w osoczu po czterech tygodniach stosowania było nieistotne (0,043% zastosowanej dawki). Obecność nadtlenku benzoilu nie wpływa na wchłanianie klindamycyny przez skórę.^{13 14}

Wchłanianie po podaniu dopochwowym

Wchłanianie ogólnoustrojowe klindamycyny po podaniu dopochwowym zależy od postaci farmaceutycznej leku. W przypadku kremu dopochwowego 2% (100 mg klindamycyny) podawanego raz na dobę przez 7 dni, około 4% (zakres 0,6% do 11%) podawanej dawki wchłaniało się do krążenia ogólnego. Maksymalne stężenie w surowicy wynosiło od 13 do 25 ng/ml i występowało po około 10-14 godzinach od podania.¹⁵

W przypadku globulek dopochwowych zawierających 100 mg klindamycyny, podawanych raz na dobę przez 3 dni, około 30% (zakres 6-70%) dawki wchłaniało się do krążenia ogólnego. Średnie maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) wynosiło 0,27 μg/ml (zakres 0,03-0,67 μg/ml) i występowało około 5 godzin po podaniu (zakres 1-10 godzin).¹⁶

Ogólnoustrojowa ekspozycja na klindamycynę po zastosowaniu globulek dopochwowych jest około 7-krotnie większa niż po zastosowaniu kremu dopochwowego, ale wciąż znacznie mniejsza niż po podaniu doustnym (2-20 razy) czy dożylnym (40-50 razy).¹⁷

Dystrybucja klindamycyny

Wiązanie z białkami osocza

Stopień wiązania klindamycyny z białkami osocza zależy od jej stężenia we krwi. W zakresie stężeń terapeutycznych wynosi od 40% do 94%. Najczęściej podaje się wartości 60-94% lub 80-94%.^{18 19 20}

Przenikanie do tkanek i płynów ustrojowych

Klindamycyna dobrze przenika do różnych tkanek i płynów ustrojowych, osiągając stężenia terapeutyczne w większości miejsc organizmu. Z punktu widzenia klinicznego istotne jest przenikanie do:^{21 22}

• tkanki kostnej – osiąga koncentrację stanowiącą 40% (zakres 20-75%) stężenia w surowicy
• mazi stawowej – około 50% stężenia w surowicy
• płynu otrzewnowego – 50% stężenia w surowicy
• płynu opłucnowego – 50-90% stężenia w surowicy
• plwociny – 30-75% stężenia w surowicy
• ropy – 30% stężenia w surowicy

²³

Warto podkreślić, że klindamycyna słabo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, nawet w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.²⁴

Klindamycyna łatwo przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielana do mleka matki. W przypadku miejscowego leczenia trądziku, klindamycyna gromadzi się w zaskórnikach w stężeniach terapeutycznie znaczących.²⁵

W przypadku klinicznych zastosowań klindamycyny w leczeniu zakażeń skórnych istotny jest fakt, że fosforan klindamycyny jest nieaktywny in vitro, a na powierzchni skóry pod wpływem hydrolaz ulega szybkiej hydrolizie do postaci aktywnej – klindamycyny.²⁶

Szczególne znaczenie ma akumulacja klindamycyny w neutrofilach i makrofagach, gdzie osiąga stężenie nawet 50-krotnie wyższe niż w płynie pozakomórkowym, co jest wynikiem aktywnego transportu leku do tych komórek.²⁷

Metabolizm klindamycyny

Klindamycyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby i jelit wykazały, że jest ona utleniana głównie przez cytochrom CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP3A5, do postaci klindamycyny sulfotlenku oraz pobocznego metabolitu – N-demetyloklindamycyny.^{28 29}

Warto zaznaczyć, że niektóre metabolity klindamycyny zachowują aktywność mikrobiologiczną. Do aktywnych metabolitów należą sulfotlenek klindamycyny i N-demetyloklindamycyna.³⁰

Leki indukujące enzymy wątrobowe mogą skracać czas utrzymywania się klindamycyny w organizmie.³¹

Eliminacja klindamycyny

Klindamycyna jest wydalana z organizmu przede wszystkim z żółcią i kałem (około 2/3 dawki) oraz w mniejszym stopniu przez nerki z moczem (około 1/3 dawki). Mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.^{32 33}

Klindamycyna nie ulega eliminacji podczas hemodializy, co ma znaczenie przy dawkowaniu u pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych dializoterapii.³⁴

Parametry farmakokinetyczne

Okres półtrwania

Okres półtrwania klindamycyny w surowicy wynosi około 2-3 godziny u dorosłych i około 2 godziny u dzieci. Wartość ta może być jednak zmodyfikowana w różnych stanach klinicznych:^{35 36}

• u pacjentów z niewydolnością nerek – okres półtrwania ulega wydłużeniu
• u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby – okres półtrwania ulega znacznemu wydłużeniu
• u wcześniaków – okres półtrwania wynosi około 8,7 godziny, co jest istotnie dłużej niż u noworodków urodzonych w terminie (3,6 godziny)
• u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) – okres półtrwania może być nieznacznie wydłużony (4,7 godziny)

³⁷

W przypadku podania dopochwowego globulek klindamycyny, pozorny okres półtrwania eliminacji wynosi około 11 godzin (zakres 4-35 godzin) i jest on ograniczony szybkością wchłaniania.³⁸

Szczególne grupy pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne klindamycyny mogą ulegać modyfikacji w różnych grupach pacjentów, co może mieć implikacje kliniczne.³⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Pomimo że klindamycyna jest głównie metabolizowana przez wątrobę, u pacjentów z całkowitą niewydolnością nerek może być konieczna modyfikacja dawki.⁴⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm i wydalanie klindamycyny z żółcią są zmniejszone, a okres półtrwania może być wydłużony o 39% do 500%. W tych przypadkach dawkę należy zmniejszyć.⁴¹

Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży klindamycyna osiąga stężenie terapeutyczne, jeśli jest podawana co 6-8 godzin, natomiast u dorosłych co 8-12 godzin.⁴²

Pacjenci otyli: Analiza danych farmakokinetycznych u dzieci z nadwagą w wieku od 2 do 18 lat oraz u dorosłych z nadwagą w wieku od 18 do 20 lat wykazała, że klirens klindamycyny i objętość dystrybucji znormalizowane względem całkowitej masy ciała były porównywalne z osobami o prawidłowej masie ciała.^{43 44}

Pacjenci z innymi schorzeniami: U pacjentów z celiakią, uchyłkowatością jelita lub chorobą Leśniowskiego-Crohna wchłanianie klindamycyny jest zwiększone. U pacjentów z AIDS biodostępność klindamycyny jest 1,5-krotnie większa niż u osób zdrowych.⁴⁵

Właściwości farmakokinetyczne u osób w wieku podeszłym

Dotychczasowe badania kliniczne nie objęły wystarczającej liczby pacjentów w wieku podeszłym (65 lat i więcej), aby jednoznacznie określić różnice w farmakokinetyce klindamycyny w porównaniu z młodszymi pacjentami. Obserwowano jednak, że u osób starszych (powyżej 70 lat) wchłanianie klindamycyny podawanej doustnie może być nieco wolniejsze, a okres półtrwania nieznacznie wydłużony.^{46 47}

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazują, że klindamycyna nie hamuje CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ani CYP2D6, co zmniejsza ryzyko klinicznie istotnych interakcji z lekami metabolizowanymi przez te enzymy.⁴⁸

Dane z badań in vitro wskazują, że doustnie podawana klindamycyna może hamować jelitowy CYP3A4, ale klinicznie istotny wpływ klindamycyny podawanej pozajelitowo na jednocześnie stosowane leki metabolizowane przez CYP3A4 jest mało prawdopodobny.⁴⁹

Produkty lecznicze nasilające działanie enzymów wątrobowych mogą skracać średni czas utrzymywania się klindamycyny w organizmie.⁵⁰

Farmakokinetyka tretynoiny w produktach złożonych z klindamycyną

W przypadku produktów złożonych zawierających klindamycynę i tretynoinę, wchłanianie tretynoiny przez skórę jest minimalne. W badaniu klinicznym, w którym stosowano żel zawierający klindamycynę i tretynoinę przez 14 dni, stężenie tretynoiny w osoczu utrzymywało się poniżej dolnej granicy kwantyfikacji (LLOQ; 1 ng/ml) u większości uczestników, a u pozostałych było bliskie tej granicy (1,0-1,6 ng/ml).⁵¹

Stężenia osoczowe najważniejszych metabolitów tretynoiny – kwasu 13-cis-retinowego i kwasu 4-oksy-13-cis-retinowego – wahały się odpowiednio w zakresie od 1,0 do 1,4 ng/ml i od 1,6 do 6,5 ng/ml.⁵²

Farmakokinetyka nadtlenku benzoilu w produktach złożonych z klindamycyną

W przypadku produktów złożonych zawierających klindamycynę i nadtlenek benzoilu, wchłanianie nadtlenku benzoilu przez skórę może wystąpić jedynie po jego przemianie w kwas benzoesowy. Kwas benzoesowy ulega następnie dalszym przemianom do kwasu hipurowego, który jest wydalany przez nerki.^{53 54}