Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Izotretynoina

Teratogenne działanie izotretynoiny

Izotretynoina jest substancją o silnym działaniu teratogennym u ludzi, powodującą często występujące ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Ze względu na to zagrożenie, wszystkie preparaty zawierające izotretynoinę (Aknenormin, Axotret, Curacne, Isotretinoin Aristo, Izotek) podlegają szczególnym ograniczeniom w stosowaniu.¹

Leki zawierające izotretynoinę są bezwzględnie przeciwwskazane do stosowania u:

• kobiet w ciąży
• kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione zostały wszystkie warunki Programu Zapobiegania Ciąży

²

Program Zapobiegania Ciąży

Ze względu na silne działanie teratogenne izotretynoiny wdrożony został szczególny program bezpieczeństwa – Program Zapobiegania Ciąży, który musi być bezwzględnie przestrzegany przy stosowaniu tej substancji u kobiet w wieku rozrodczym.³

Warunki, które muszą być spełnione, aby kobieta w wieku rozrodczym mogła otrzymać izotretynoinę:

• U pacjentki występuje ciężka postać trądziku (trądzik guzkowy, trądzik skupiony lub trądzik z ryzykiem powstawania trwałych blizn) oporna na odpowiednio przeprowadzone standardowe leczenie działającymi ogólnie lekami przeciwbakteryjnymi i lekami stosowanymi miejscowo
• Możliwość zajścia w ciążę musi zostać oceniona dla wszystkich pacjentek
• Pacjentka rozumie ryzyko działań teratogennych
• Pacjentka rozumie konieczność ścisłej comiesięcznej obserwacji
• Pacjentka rozumie i akceptuje konieczność stosowania skutecznej, nieprzerywanej antykoncepcji przez 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia
• Należy stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji, lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika
• Przy wyborze metody antykoncepcji należy zawsze uwzględnić indywidualne uwarunkowania pacjentki
• Nawet jeśli u pacjentki nie występuje miesiączka, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń w zakresie skutecznej antykoncepcji
• Pacjentka jest poinformowana o potencjalnych konsekwencjach zajścia w ciążę i rozumie konieczność szybkiej konsultacji z lekarzem w razie ryzyka ciąży lub jej podejrzenia
• Pacjentka rozumie i akceptuje konieczność regularnego poddawania się testom ciążowym przed leczeniem, w trakcie leczenia (optymalnie co miesiąc) oraz 1 miesiąc po zakończeniu leczenia
• Pacjentka potwierdza, że zrozumiała zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem izotretynoiny

⁴

Te warunki dotyczą również kobiet, które obecnie nie są aktywne seksualnie, chyba że lekarz uzna, że istnieją jednoznaczne powody wskazujące, że nie ma ryzyka zajścia w ciążę.⁵

Obowiązki lekarza przepisującego izotretynoinę

Lekarz wystawiający receptę na izotretynoinę powinien upewnić się, że:

• Pacjentka przestrzega wymagań dotyczących zapobiegania ciąży i potwierdziła, że zrozumiała te zagadnienia
• Pacjentka potwierdziła zapoznanie się z wyżej wymienionymi wymaganiami
• Pacjentka rozumie, że musi konsekwentnie i prawidłowo stosować wymaganą antykoncepcję
• Ujemny wynik testu ciążowego uzyskano przed leczeniem, w trakcie leczenia i po 1 miesiącu od zakończenia leczenia
• Terminy i wyniki testów ciążowych są udokumentowane

⁶

Postępowanie w przypadku ciąży

W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia izotretynoiną:

• Leczenie musi być natychmiast przerwane
• Pacjentkę należy skierować na badanie i konsultację do lekarza doświadczonego w badaniu teratogenności

⁷

Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu leczenia izotretynoiną, nadal zachodzi wysokie ryzyko ciężkich i poważnych wad rozwojowych płodu. Ryzyko to utrzymuje się do czasu całkowitej eliminacji produktu, czyli do jednego miesiąca po zakończeniu leczenia.⁸

Antykoncepcja

Pacjentkom należy przekazać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i skierować je po poradę w sprawie antykoncepcji, jeśli nie stosują skutecznej metody. Jeśli lekarz prowadzący nie ma kompetencji w tym zakresie, pacjentkę należy skierować do odpowiedniego specjalisty.⁹

Minimalne wymagania dotyczące antykoncepcji:

• Pacjentki, które mogą zajść w ciążę, muszą stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika
• Antykoncepcja musi być stosowana przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia izotretynoiną
• Antykoncepcja jest wymagana nawet w przypadku całkowitego braku miesiączek

¹⁰

Testy ciążowe

Zgodnie z lokalną praktyką, zalecane jest przeprowadzenie testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml nadzorowanych przez personel medyczny według następującego schematu:¹¹

Przed rozpoczęciem terapii:

• Test ciążowy powinien być przeprowadzony co najmniej miesiąc po rozpoczęciu stosowania antykoncepcji oraz krótko (optymalnie kilka dni) przed pierwszym przepisaniem leku
• Test powinien potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w momencie rozpoczęcia leczenia izotretynoiną

¹²

Wizyty kontrolne:

• Wizyty kontrolne należy przeprowadzać w regularnych odstępach, optymalnie co miesiąc
• Konieczność wykonania comiesięcznych testów ciążowych powinna być ustalana w oparciu o lokalną praktykę, uwzględniając aktywność seksualną pacjentki, cykle miesiączkowe (zaburzenia miesiączkowania, nieregularne miesiączki lub brak miesiączek) oraz stosowaną metodę antykoncepcji
• Kontrolne testy ciążowe powinny być przeprowadzane w dniu wizyty, podczas której przepisuje się lek, lub w ciągu 3 dni przed tą wizytą

¹³

Zakończenie leczenia:

• Miesiąc po zakończeniu leczenia u kobiet należy wykonać końcowy test ciążowy

¹⁴

Ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania

W celu zapewnienia regularnych wizyt kontrolnych, wykonywania testów ciążowych i monitorowania, kobietom w wieku rozrodczym izotretynoinę należy przepisywać w ilości ograniczonej do 30 dni leczenia.¹⁵

Najlepiej, aby wykonanie testu ciążowego, wypisanie recepty i jej realizacja nastąpiły tego samego dnia.¹⁶

Comiesięczne wizyty kontrolne zapewniają regularne przeprowadzanie testów ciążowych i monitorowanie oraz upewnienie się, że pacjentka nie jest w ciąży przed otrzymaniem kolejnego cyklu leczenia.¹⁷

Pacjenci płci męskiej

Dostępne dane sugerują, że poziom ekspozycji matki na izotretynoinę zawartą w spermie mężczyzn leczonych tym preparatem nie jest wystarczająco wysoki, aby wiązać się z teratogennym działaniem. Pacjenci płci męskiej powinni jednak pamiętać, aby nie dzielić się lekiem z innymi osobami, a szczególnie z kobietami.¹⁸

Dodatkowe środki ostrożności

Wszyscy pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności przestrzegania następujących zasad:

• Nigdy nie przekazywać leku innej osobie
• Zwrócić wszystkie niezużyte kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia
• Nie być dawcą krwi w trakcie terapii i przez 1 miesiąc po zaprzestaniu przyjmowania izotretynoiny ze względu na potencjalne zagrożenie dla płodu u pacjentki w ciąży otrzymującej transfuzję

¹⁹

Materiały edukacyjne

Aby wspomóc zapobieganie ekspozycji płodu na działanie izotretynoiny, podmiot odpowiedzialny udostępnia materiały edukacyjne dla lekarzy, farmaceutów i pacjentów. Mają one na celu zwiększenie skuteczności ostrzeżeń o teratogenności izotretynoiny, udzielenie porad na temat antykoncepcji i podkreślenie konieczności przeprowadzania testów ciążowych.²⁰

Wszyscy pacjenci, zarówno mężczyźni, jak i kobiety, powinni otrzymać od lekarza wyczerpujące informacje na temat ryzyka teratogennego oraz metod zapobiegania ciąży objętych Programem Zapobiegania Ciąży.²¹

Zaburzenia psychiczne

U pacjentów leczonych izotretynoiną zgłaszano przypadki zaburzeń psychicznych, w tym:

• depresję i nasilenie się depresji
• lęk
• skłonność do agresji
• wahania nastroju
• objawy psychotyczne
• bardzo rzadko myśli samobójcze, próby samobójcze i samobójstwa

²²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z depresją w wywiadzie. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów depresji i w razie konieczności kierowani na odpowiednie leczenie.²³

Przerwanie podawania izotretynoiny może nie być wystarczające, aby złagodzić objawy psychiczne – może być konieczna dalsza ocena psychiatryczna lub psychologiczna.²⁴

Pomocne może być uprzedzenie rodziny lub przyjaciół pacjenta o możliwości wystąpienia zaburzeń psychicznych, co pomoże w rozpoznaniu pogorszenia się stanu zdrowia psychicznego.²⁵

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Na początku terapii niekiedy obserwuje się zaostrzenie objawów trądziku. Zwykle ustępuje ono, pomimo kontynuowania leczenia, w ciągu 7-10 dni i przeważnie nie ma potrzeby zmiany dawkowania izotretynoiny.²⁶

Ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe

Należy unikać ekspozycji na intensywne promieniowanie słoneczne lub promieniowanie ultrafioletowe. Kiedy nie można tego uniknąć, należy stosować produkty zawierające filtry UV o dużej wartości współczynnika ochrony przed światłem, co najmniej o wartości SPF 15.²⁷

Zabiegi dermatologiczne

U pacjentów przyjmujących izotretynoinę oraz w okresie do 5-6 miesięcy po zakończeniu terapii należy unikać:

• agresywnej chemicznej dermabrazji
• leczenia skóry laserem

²⁸

Występuje bowiem ryzyko powstawania blizn o nietypowym umiejscowieniu oraz (rzadziej) pozapalnych przebarwień lub odbarwień w leczonych miejscach skóry.²⁹

Co najmniej do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia izotretynoiną należy zaniechać depilacji włosów z użyciem wosku, z uwagi na ryzyko zerwania naskórka.³⁰

Należy unikać jednoczesnego stosowania izotretynoiny z podawanymi miejscowo lekami keratolitycznymi lub produktami złuszczającymi stosowanymi w leczeniu trądziku, ponieważ mogłoby wystąpić nadmierne podrażnienie skóry.³¹

Ciężkie reakcje skórne

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych ze stosowaniem izotretynoiny, takich jak:

• rumień wielopostaciowy
• zespół Stevensa-Johnsona
• martwica toksyczno-rozpływna naskórka

³²

Te zdarzenia mogą być trudne do odróżnienia od innych reakcji skórnych występujących podczas terapii izotretynoiną. Pacjentów należy poinformować o możliwych objawach oraz prowadzić szczegółową obserwację w kierunku ciężkich reakcji skórnych. W przypadku podejrzenia ciężkiej reakcji skórnej należy przerwać leczenie izotretynoiną.³³

Należy poradzić pacjentom, żeby od początku leczenia izotretynoiną stosowali do pielęgnacji skóry maść nawilżającą lub krem nawilżający oraz balsam do ust, ponieważ izotretynoina powoduje wysuszenie skóry i ust.³⁴

Zaburzenia oczu

W trakcie leczenia izotretynoiną mogą wystąpić następujące zaburzenia oczu:

• zespół suchego oka
• zmętnienie rogówki
• niedowidzenie w ciemnościach
• zapalenie rogówki

³⁵

Te zaburzenia na ogół ustępują po przerwaniu stosowania izotretynoiny. Notowano jednak przypadki suchości oka, która nie ustępowała po zakończeniu leczenia.³⁶

Zespół suchego oka można łagodzić stosując maść nawilżającą do oczu albo produkt zastępujący łzy.³⁷

W trakcie leczenia może wystąpić nietolerancja na soczewki kontaktowe, co oznacza, że pacjent musi nosić okulary.³⁸

Opisywano także niedowidzenie w ciemnościach, które u niektórych pacjentów pojawiało się nagle. Pacjentów z zaburzeniami widzenia należy skierować do okulisty. Może być konieczne przerwanie stosowania izotretynoiny.³⁹

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

U pacjentów przyjmujących izotretynoinę, szczególnie u osób wykonujących intensywny wysiłek fizyczny, opisywano:

• bóle mięśni
• bóle stawów
• zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK) w surowicy krwi

⁴⁰

Znaczny wzrost wartości CPK może być objawem rabdomiolizy (rozpadu mięśni prążkowanych).⁴¹

Produkt leczniczy Aknenormin wydaje się działać synergistycznie na CPK, dlatego pacjenci uprawiający intensywnie sport powinni być szczególnie świadomi ryzyka rabdomiolizy. Objawami ostrzegawczymi mogą być:

• bóle mięśni
• ciemny mocz
• osłabienie

⁴²

Powinno się unikać intensywnego uprawiania sportu w czasie przyjmowania izotretynoiny, w celu zmniejszenia ryzyka niekorzystnego wpływu leku na mięśnie.⁴³

Produkt leczniczy powinien być przepisywany z zachowaniem ostrożności pacjentom jednocześnie przyjmującym leki, które wykazują działanie miotoksyczne, jak:

• inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)
• kortykosteroidy
• kolchicyna
• penicylamina

Szczególną ostrożność należy zachować także u pacjentów nadużywających alkoholu.⁴⁴

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem niekorzystnego wpływu na mięśnie należy badać wartości CPK przy rutynowych analizach krwi, również w związku z aktywnością fizyczną u pacjentów intensywnie uprawiających sport. W przypadku znacznego wzrostu CPK należy zaprzestać terapii izotretynoiną.⁴⁵

Zmiany kostne

Po kilkuletnim stosowaniu izotretynoiny w bardzo dużych dawkach w leczeniu zaburzeń rogowacenia obserwowano zmiany kostne, w tym:

• przedwczesne zarastanie chrząstek nasadowych
• przerost kości
• zwapnienia w ścięgnach i więzadłach

⁴⁶

W tej grupie pacjentów stosowano na ogół znacznie większe dawki, dłuższe cykle leczenia i większe dawki skumulowane, w porównaniu do stosowanych w leczeniu trądziku.⁴⁷

Zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych

U pacjentów narażonych na izotretynoinę notowano zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych. W celu odróżnienia zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych od innych przyczyn bólu pleców, u pacjentów z klinicznymi objawami zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych może być konieczna dalsza ocena obejmująca badania obrazowe, takie jak rezonans magnetyczny.⁴⁸

W przypadkach odnotowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu, objawy związane z zapaleniem stawów krzyżowo-biodrowych słabły po przerwaniu stosowania izotretynoiny i zastosowaniu odpowiedniego leczenia.⁴⁹

Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe

Opisywano przypadki łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, przy czym część dotyczyła pacjentów przyjmujących jednocześnie tetracykliny.⁵⁰

Objawy przedmiotowe i podmiotowe łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego:

• ból głowy
• nudności i wymioty
• zaburzenia widzenia
• obrzęk tarczy nerwu wzrokowego

⁵¹

Pacjenci, u których pojawia się łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, muszą natychmiast zaprzestać stosowania izotretynoiny.⁵²

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Należy kontrolować aktywność enzymów wątrobowych:

• przed leczeniem
• 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia
• następnie w odstępach 3-miesięcznych

⁵³

Konieczne może być częstsze kontrolowanie, jeśli wystąpią wskazania kliniczne.

Opisywano przejściowe i odwracalne zwiększenie aktywności aminotransferaz. W wielu przypadkach wartości te mieściły się w zakresie prawidłowych wartości i podczas leczenia powracały do stanu początkowego.⁵⁴

Gdyby jednak doszło do przewlekłego i klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania izotretynoiny.⁵⁵

Niewydolność nerek

Zaburzenia czynności nerek i niewydolność nerek nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne izotretynoiny. Dlatego izotretynoinę można podawać pacjentom z niewydolnością nerek.⁵⁶

Zaleca się jednak rozpoczynanie leczenia od mniejszej dawki i stopniowe zwiększanie jej do maksymalnej tolerowanej dawki.⁵⁷

Metabolizm lipidów

Należy kontrolować stężenia lipidów (na czczo):

• przed leczeniem
• 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia
• następnie w odstępach 3-miesięcznych

⁵⁸

Zwiększone stężenia lipidów powracają na ogół do wartości prawidłowych po zmniejszeniu dawki lub zakończeniu terapii oraz po zmianie diety.⁵⁹

Stosowanie izotretynoiny wiązało się ze zwiększeniem stężeń triglicerydów w osoczu. Należy przerwać leczenie izotretynoiną, jeżeli nie udaje się uzyskać możliwego do przyjęcia stężenia triglicerydów w osoczu albo kiedy występują objawy zapalenia trzustki.⁶⁰

Stężenia triglicerydów ponad 800 mg/dl lub 9 mmol/l mogą być związane z wystąpieniem ostrego zapalenia trzustki, które może prowadzić do zgonu.⁶¹

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Opisywano związek pomiędzy stosowaniem izotretynoiny a wystąpieniem zapalnych chorób jelit (w tym choroby Leśniowskiego-Crohna) u pacjentów bez zaburzeń jelitowych w wywiadzie.⁶²

W razie wystąpienia ciężkiej biegunki (niekiedy z krwią) należy natychmiast zaprzestać leczenia izotretynoiną.⁶³

Reakcje alergiczne

Opisywano rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznych, w niektórych przypadkach po wcześniejszym miejscowym stosowaniu retynoidów.⁶⁴

Niezbyt często zgłaszano reakcje alergiczne ze strony skóry.⁶⁵

Donoszono o ciężkich przypadkach alergicznego zapalenia naczyń, często z plamicą (siniaki i czerwone plamy) na kończynach oraz z innymi objawami nie dotyczącymi skóry.⁶⁶

W razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych należy przerwać leczenie i starannie obserwować pacjenta.⁶⁷

Pacjenci z grupy dużego ryzyka

U pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka może być konieczne częstsze kontrolowanie stężeń lipidów i/lub stężenia glukozy we krwi:

• cukrzyca
• otyłość
• alkoholizm
• zaburzenia metabolizmu lipidów

⁶⁸

Opisywano zwiększone stężenia glukozy we krwi na czczo oraz rozpoznano nowe przypadki cukrzycy w czasie leczenia izotretynoiną.⁶⁹