Właściwości farmakokinetyczne
Gentamycyna

Właściwości farmakokinetyczne gentamycyny – wprowadzenie

Gentamycyna jest aminoglikozydem stosowanym w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Jej właściwości farmakokinetyczne różnią się w zależności od drogi podania, postaci farmaceutycznej oraz stanu chorego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych gentamycyny z uwzględnieniem specyfiki różnych form podania.¹

Wchłanianie gentamycyny

Wchłanianie po podaniu parenteralnym

Po podaniu domięśniowym gentamycyna wchłania się dobrze i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w surowicy w ciągu 30 do 90 minut po podaniu. Słabe ukrwienie mięśnia może zmniejszać wchłanianie leku. Po podaniu infuzji dożylnej trwającej 20-30 minut, stężenie w surowicy jest porównywalne z tym uzyskanym po domięśniowym podaniu takiej samej dawki.²

Średnie maksymalne stężenie w surowicy po domięśniowym podaniu dawki 80 mg wynosi 7 μg/ml i jest osiągane w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Podwojenie dawki prowadzi do proporcjonalnego zwiększenia stężenia maksymalnego. Optymalne stężenie terapeutyczne gentamycyny w surowicy wynosi 7-10 μg/ml.³

U noworodków, po podaniu dawki 2,5 mg/kg masy ciała, maksymalne stężenie w surowicy osiąga wartość około 4 μg/ml i występuje po 30-60 minutach od podania.⁴

Po podaniu dootrzewnowym lub doopłucnowym gentamycyna wchłania się szybko, natomiast po podaniu dokanałowym lub dokomorowym praktycznie nie ulega wchłanianiu.⁵

Wchłanianie po podaniu miejscowym

Wchłanianie przez skórę

Gentamycyna po miejscowym zastosowaniu na nieuszkodzoną skórę praktycznie nie wchłania się do krążenia ogólnego, co potwierdza brak działania ogólnoustrojowego. Jednak w przypadku aplikacji na skórę uszkodzoną, wchłanianie może być znaczące.^{6 7}

Badania farmakokinetyczne wykazały, że szybkość wchłaniania gentamycyny przez nieuszkodzoną skórę wynosi około 2% nałożonej ilości z 0,1% kremu i około 0,5% z 0,1% maści. W przypadku ran, średnio 6,9 μg gentamycyny na cm² powierzchni rany jest wchłaniane z kremu i 1,5 μg z maści.⁸

Te ilości wchłoniętej substancji czynnej mogą prowadzić do stężeń w surowicy dochodzących do 1 μg/ml, co odpowiada około 10% minimalnego stężenia toksycznego. Znacząco większe wchłanianie obserwuje się w przypadku oparzeń, gdzie po miejscowym leczeniu gentamycyną stężenia w surowicy mogą osiągać 3-4,3 μg/ml.⁹

Wchłanianie z implantu kolagenowego

W przypadku zastosowania gąbki kolagenowej z gentamycyną, analiza wysięków wykazała, że wysokie miejscowe stężenie antybiotyku w tkankach, w granicach od 300 do 9000 mg/l, jest osiągane w ciągu 1-2 godzin po implantacji. Stężenia te znacznie przekraczają wartości bakteriobójcze gentamycyny i mogą utrzymywać się przez 3-4 dni po zabiegu operacyjnym.¹⁰

Stężenie leku nie wykazuje prostej zależności od dawki (liczby implantów). Zaobserwowano natomiast odwrotną zależność między stężeniem gentamycyny w wysięku a ukrwieniem miejsca operacyjnego. Także sposób implantacji i umiejscowienie implantu wpływają na uwalnianie gentamycyny (np. luźne usytuowanie w ranie lub ścisłe umocowanie w kości).¹¹

W leczeniu zakażeń kości maksymalne stężenie gentamycyny w surowicy wynosi około 3 mg/l, a w tkankach miękkich może osiągać wartości 4-5 mg/l. Stężenia te nie przekraczają wartości toksycznych.¹²

Wchłanianie po podaniu do oka

Wchłanianie gentamycyny zawartej w kroplach do oczu z worka spojówkowego jest minimalne i nie powoduje działania ogólnoustrojowego.¹³

Po podaniu miejscowym do oka, gentamycyna osiąga bakteriobójcze stężenie w filmie łzowym, spojówce i rogówce, a częstość podawania wpływa na uzyskiwane stężenia. Przy częstym podawaniu do oka stężenie terapeutyczne może być również osiągane w cieczy wodnistej. Nie należy jednak spodziewać się wchłaniania ogólnoustrojowego gentamycyny powyżej progu oznaczalności.¹⁴

Dystrybucja gentamycyny

Wiązanie z białkami gentamycyny jest stosunkowo niskie. W normalnych warunkach gentamycyna wiąże się z białkami osocza w około 25%. Wiązanie to może się jednak zwiększyć do 70% przy niskich stężeniach wapnia i magnezu w surowicy.^{15 16}

Objętość dystrybucji

Objętość dystrybucji gentamycyny jest zbliżona do objętości wody pozakomórkowej. U noworodków woda stanowi 70-75% masy ciała (w porównaniu z 50-55% u dorosłych), a kompartment wody pozakomórkowej jest większy (40% masy ciała wobec 25% u dorosłych). W związku z tym objętość dystrybucji gentamycyny na kg masy ciała zależy od wieku i zmniejsza się wraz z wiekiem: od 0,5-0,7 l/kg u wcześniaków do 0,25 l/kg u młodzieży.¹⁷

Większa objętość dystrybucji na kg masy ciała oznacza, że w celu uzyskania odpowiedniego stężenia maksymalnego we krwi u młodszych pacjentów, należy podać większą dawkę w przeliczeniu na kg masy ciała.¹⁸

Przenikanie do tkanek

Gentamycyna przenika do większości tkanek organizmu. Dobrze wnika do wnętrza erytrocytów, granulocytów obojętnochłonnych oraz komórek kanalików proksymalnych nerek, gdzie może osiągać stężenia wyższe niż w surowicy.¹⁹

Stężenia gentamycyny w poszczególnych płynach i tkankach organizmu w odniesieniu do stężenia w surowicy wynoszą:

²⁰

Gentamycyna wykazuje kumulację w pewnych tkankach, a w szczególności w nerkach, gdzie może gromadzić się nawet do 40% całkowitej ilości antybiotyku obecnego w organizmie. Przenika też do mięśnia sercowego, wątroby i mięśni szkieletowych.²¹

Metabolizm gentamycyny

Gentamycyna nie podlega metabolizmowi w organizmie. Po wchłonięciu przez skórę lub podaniu pozajelitowym jest wydalana w postaci niezmienionej, zachowując pełną aktywność mikrobiologiczną.^{22 23}

Eliminacja gentamycyny

Drogi wydalania

Gentamycyna jest wydalana głównie przez nerki w drodze przesączania kłębuszkowego w postaci niezmienionej i biologicznie aktywnej.^{24 25}

Po miejscowym zastosowaniu na skórę uszkodzoną i wchłonięciu do krążenia ogólnego, gentamycyna jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej.²⁶

Czas półtrwania

Biologiczny okres półtrwania gentamycyny różni się w zależności od wieku i czynności nerek pacjenta:

• U zdrowych, młodych osób dorosłych: 1,5-5,5 godzin²⁷
• U starszych dzieci: około 1 godzina²⁸
• U noworodków: 2,3-3,3 godziny²⁹
• U pacjentów bez zaburzeń czynności nerek: około 2-3 godziny³⁰

U noworodków tempo wydalania jest mniejsze ze względu na niedojrzałą czynność nerek. Średni okres półtrwania wynosi około 8 godzin u noworodków urodzonych w wieku ciążowym 26-34 tygodni, podczas gdy u urodzonych w wieku 35-37 tygodni wynosi on 6,7 godziny.³¹

Wartości klirensu zwiększają się od około 0,05 l/h u noworodków w wieku ciążowym 27 tygodni do 0,2 l/h u noworodków w wieku 40 tygodni.³²

Usuwanie w dializie

Niewydolność nerek hamuje wydalanie gentamycyny, co może prowadzić do jej kumulacji. Hemodializa umożliwia usunięcie gentamycyny z organizmu, zmniejszając jej stężenie w surowicy w przybliżeniu o połowę. Dializa otrzewnowa jest również skuteczna w usuwaniu leku z organizmu.³³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i noworodki

Jak wspomniano wcześniej, farmakokinetyka gentamycyny u dzieci i noworodków różni się znacząco od obserwowanej u dorosłych pacjentów. Główne różnice to:

• Większa objętość dystrybucji na kg masy ciała, co wymaga stosowania większych dawek w przeliczeniu na kg masy ciała³⁴
• Dłuższy okres półtrwania ze względu na niedojrzałą czynność nerek³⁵
• Mniejszy klirens, który zwiększa się wraz z dojrzewaniem układu nerkowego³⁶

Kobiety w ciąży

Gentamycyna przenika przez łożysko. Stężenie gentamycyny w surowicy płodu może osiągać wartości do 40% stężenia w surowicy matki.³⁷

Karmienie piersią

Bardzo małe ilości gentamycyny przenikają do mleka ludzkiego.³⁸

Pacjenci z niewydolnością nerek

Niewydolność nerek znacząco wpływa na eliminację gentamycyny, prowadząc do wydłużenia czasu półtrwania i zwiększenia ryzyka kumulacji leku oraz działań niepożądanych.³⁹

Czynniki wpływające na farmakokinetykę gentamycyny

Na farmakokinetykę miejscowo stosowanej gentamycyny wpływa wiele czynników, takich jak:

• Podłoże preparatu (krem, maść)⁴⁰
• Stan skóry – uszkodzenie naskórka lub procesy zapalne znacząco zwiększają wchłanianie^{41 42}
• Stosowanie opatrunków okluzyjnych – zwiększa wchłanianie⁴³
• Ukrwienie miejsca aplikacji – w przypadku implantów kolagenowych zaobserwowano odwrotną zależność między stężeniem gentamycyny w wysięku a ukrwieniem miejsca operacyjnego⁴⁴
• Powierzchnia skóry, na którą podano lek – większa powierzchnia aplikacji sprzyja większemu wchłanianiu⁴⁵

Pozostałości gentamycyny w szczepionkach

Warto nadmienić, że gentamycyny siarczan jest czasem używany w procesie wytwarzania szczepionek, takich jak szczepionki przeciw grypie (np. Fluarix Tetra i Influvac Tetra), gdzie może być obecny w śladowych ilościach jako pozostałość procesu produkcyjnego.^{46 47}

W przypadku tych szczepionek, ze względu na śladową ilość pozostałości gentamycyny, nie podaje się właściwości farmakokinetycznych, ponieważ nie mają one znaczenia klinicznego.^{48 49}