Toksyczność ostra

Badania toksykologiczne po jednorazowym podaniu gentamycyny wykazały stosunkowo niską toksyczność ostą u zwierząt laboratoryjnych. Wartości LD₅₀ dla gentamycyny siarczanu po podaniu doustnym u myszy wynoszą 11 g/kg masy ciała. W przypadku podania doustnego gentamycyny u szczurów wartość LD₅₀ przekracza 5 g/kg masy ciała.^{3 4}

Inne drogi podania wykazują wyższą toksyczność gentamycyny:

• Podanie dootrzewnowe: LD₅₀ wynosi 300-500 mg/kg m.c. u szczurów i 180-430 mg/kg m.c. u myszy
• Podanie podskórne: LD₅₀ wynosi 485-560 mg/kg m.c. u szczurów
• Podanie dożylne: LD₅₀ wynosi 83-98 mg/kg m.c. u szczurów i 22-77 mg/kg m.c. u myszy⁵

W badaniach podostrej toksyczności u psów, śmierć nastąpiła między 6 a 9 dniem domięśniowego stosowania gentamycyny w dawce 66 mg/kg masy ciała.⁶

Toksyczność przewlekła

Podobnie jak inne antybiotyki aminoglikozydowe, gentamycyna wykazuje potencjalne działanie oto- i nefrotoksyczne w badaniach toksyczności przewlekłej.⁷

Wielokrotne miejscowe stosowanie gentamycyny siarczanu na skórę w dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne nie spowodowało objawów toksyczności przewlekłej. Natomiast po pozajelitowym podaniu gentamycyny w dawce 40 mg/kg masy ciała przez 14 dni zaobserwowano zjawisko oto- i nefrotoksyczności.⁸

W szczegółowych badaniach toksyczności przewlekłej zaobserwowano następujące efekty:

• Badania doustne u szczurów (6, 60, 600 mg/kg m.c., 93 dni) nie wykazały zmian związanych z substancją leczniczą, z wyjątkiem zwiększenia stężenia LDH i kwasu moczowego podczas podawania dwóch większych dawek
• Przedłużone domięśniowe podawanie gentamycyny szczurom (20, 40 i 160 mg/kg m.c., 4 tygodnie) wywołało martwicę kanalików nerkowych i uszkodzenia mięśni w miejscu podania
• Działania nefrotoksyczne stwierdzono u szczurów (5, 10 i 15 mg/kg m.c., 28 dni) i psów (3 i 30 mg/kg m.c., 10 dni) otrzymujących gentamycynę dożylnie
• Toksyczne działanie na narząd równowagi, charakteryzujące się niezbornością ruchów, stwierdzono u kotów już po piętnastu dniach podawania podskórnego (50 i 100 mg/kg m.c.). Zwierzęta, którym podawano dawkę 100 mg/kg m.c. padły w 18 dni od rozpoczęcia podawania⁹

Miejscowa tolerancja

Badania tolerancji miejscowej produktów zawierających gentamycynę wykazały dobrą tolerancję. W badaniach na królikach stwierdzono, że produkt Bedicort G (zawierający gentamycynę i betametazon) nie powoduje widocznych makroskopowo zmian na skórze królika ani po zastosowaniu jednorazowym, ani wielokrotnym – przez 5 dni.¹⁰

W przypadku gąbki Garamycin zawierającej gentamycynę badania na szczurach, królikach i psach wykazały, że produkt jest dobrze tolerowany i całkowicie resorbowany. Chirurgiczna implantacja produktu na poziomie otrzewnowym, korowym i rdzeniowym u psów nie wywołuje ani miejscowych, ani ogólnych objawów nietolerancji.¹¹

Genotoksyczność i kancerogenność

W dostępnych badaniach nie wykazano mutagennego działania gentamycyny. Wcześniejsze testy in vitro gentamycyny nie wykazały klinicznie istotnego potencjału genotoksycznego.^{12 13 14}

Nie przeprowadzono długoterminowych badań oceniających potencjał rakotwórczy gentamycyny, jednak w piśmiennictwie brak doniesień o kancerogennym działaniu siarczanu gentamycyny.^{15 16}

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Dostępne dane wskazują, że gentamycyna może potencjalnie przenikać przez barierę łożyskową. Po podaniu ogólnoustrojowym niewielkie ilości gentamycyny występują również w mleku matki.¹⁷

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano:

• U szczurów otrzymujących gentamycynę w dawce 75 mg/kg masy ciała stwierdzono poważne uszkodzenia nerek u osesków
• U osesków świnki morskiej gentamycyna (4 mg/kg m.c.) wywoływała tylko przemijające zmiany w nerkach¹⁸
• Gentamycyna wykazała przezłożyskowe działanie toksyczne na nerki u szczurów po domięśniowym podaniu bardzo dużych dawek (75 mg/kg masy ciała) w różnych okresach ciąży
• U świnek morskich codzienne domięśniowe podawanie gentamycyny w dawce 4 mg/kg m.c. od 48. do 54. dnia ciąży prowadziło do przemijającej przezłożyskowej toksyczności nerkowej¹⁹

Wiadomo, że niektóre antybiotyki aminoglikozydowe mogą potencjalnie prowadzić do uszkodzenia ucha wewnętrznego u płodu, jednak badania na szczurach i królikach nie wykazały teratogennego działania gentamycyny.^{20 21}

Stwierdzono również, że gentamycyna przenika przez barierę łożyskową i osiąga w surowicy płodu stężenie podobne, jak stężenie u matki.²²

Dane przedkliniczne dla produktów z gentamycyną

Niektóre produkty lecznicze zawierające gentamycynę nie posiadają szczegółowych badań przedklinicznych, co zostało odnotowane w ich Charakterystykach Produktów Leczniczych. Dotyczy to na przykład produktów Diprogenta, Triderm oraz Gentamicin WZF 0,3%.^{23 24 25}

W przypadku szczepionek, takich jak Influvac Tetra czy Fluarix Tetra, które mogą zawierać śladowe ilości gentamycyny stosowanej w procesie wytwarzania, dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań nie ujawniają wystąpienia szczególnego zagrożenia dla ludzi.^{26 27}

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące gentamycyny wskazują na jej relatywnie niską toksyczność ostrą po podaniu doustnym, ale wyższą po podaniu dożylnym, domięśniowym czy dootrzewnowym. Główne zagrożenia związane z przewlekłym stosowaniem gentamycyny obejmują oto- i nefrotoksyczność, co jest charakterystyczne dla antybiotyków aminoglikozydowych. Miejscowe stosowanie gentamycyny na skórę jest dobrze tolerowane, nawet w dawkach przewyższających terapeutyczne.

Badania nie wykazały potencjału mutagennego ani kancerogennego gentamycyny. W badaniach reprodukcyjnych zaobserwowano możliwość przejściowej toksyczności nerkowej u potomstwa po podaniu dużych dawek gentamycyny. Gentamycyna przenika przez barierę łożyskową, osiągając w surowicy płodu stężenie podobne do stężenia u matki, co należy uwzględnić przy ocenie bezpieczeństwa stosowania tego antybiotyku u kobiet w ciąży.^{28 29}