Właściwości farmakodynamiczne
Gentamycyna

Właściwości farmakodynamiczne gentamycyny

Gentamycyna jest antybiotykiem należącym do grupy aminoglikozydów, o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. W produktach leczniczych występuje najczęściej w postaci gentamycyny siarczanu. Jest mieszaniną strukturalnie bardzo podobnych homologów: gentamycyny C1, C1a i C2, które mają zbliżoną strukturę i działanie farmakologiczne.^{1 2}

Mechanizm działania

Mechanizm działania gentamycyny opiera się na zakłóceniu biosyntezy białek bakteryjnych poprzez wiązanie się z podjednostką 30S rybosomów bakterii. Prowadzi to do błędnego odczytu kodu mRNA i w konsekwencji wadliwej inkorporacji aminokwasów podczas translacji, co ostatecznie daje efekt bakteriobójczy.^{3 4}

Czynne przenikanie gentamycyny przez ścianę komórkową do wnętrza bakterii odgrywa podstawową rolę w jej działaniu bakteriobójczym. Dzięki temu możliwe jest osiągnięcie bardzo wysokich stężeń gentamycyny w komórce bakteryjnej, znacznie przewyższających stężenia w otoczeniu bakterii. Należy zaznaczyć, że w warunkach beztlenowych, przy zwiększonej osmolarności i niskim pH, gradient ulega zmniejszeniu, co hamuje przenikanie gentamycyny i prowadzi do względnej oporności bakterii. Wysokie stężenia wapnia i magnezu również hamują przenikanie gentamycyny do wnętrza komórek bakteryjnych.⁵

Skuteczność gentamycyny w dużej mierze zależy od stosunku między maksymalnym osiągniętym stężeniem (Cmax) w miejscu działania a minimalnym stężeniem hamującym (MIC) patogenu.⁶

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Gentamycyna charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, obejmującym zarówno bakterie Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne.⁷

Bakterie Gram-dodatnie wrażliwe na gentamycynę:⁸

• Staphylococcus aureus (gronkowiec złocisty), w tym szczepy koagulazododatnie, koagulazoujemne oraz szczepy wytwarzające penicylinazę
• Staphylococcus epidermidis
• Staphylococcus saprophyticus, również szczepy oporne na penicylinę i metycylinę
• Streptococcus (paciorkowce) grupy A: alfa- i beta-hemolizujące
• Listeria monocytogenes

^{9 10}

Bakterie Gram-ujemne wrażliwe na gentamycynę:¹¹

• Escherichia coli
• Proteus spp. (szczepy indolo-dodatnie i indolo-ujemne), w tym Proteus vulgaris i Proteus mirabilis
• Pseudomonas aeruginosa
• Bakterie z rodziny Enterobacteriaceae
• Klebsiella pneumoniae i inne gatunki Klebsiella
• Enterobacter spp.
• Serratia spp., w tym Serratia marcescens
• Citrobacter
• Salmonella spp.
• Shigella spp.
• Aerobacter aerogenes
• Acinetobacter calcoaceticus
• Brucellaceae
• Pasteurella, Bordetella, Brucella i Haemophilus
• Neisseria, w tym Neisseria gonorrhoeae
• Yersinia enterocolitica

^{12 13 14 15}

Oporność bakterii na gentamycynę

Istnieje kilka mechanizmów oporności bakterii na gentamycynę:¹⁶

• Inaktywacja enzymatyczna – najczęstszy mechanizm oporności polegający na enzymatycznej modyfikacji cząsteczek aminoglikozydów przez acetylotransferazy, fosfotransferazy lub nukleotydylotransferazy, które są w większości kodowane przez plazmidy
• Zmniejszona penetracja i aktywny wypływ – mechanizmy występujące głównie u Pseudomonas aeruginosa
• Zmiana w strukturze docelowej – modyfikacje w rybosomach powstające w wyniku mutacji lub działania metylotransferaz

^{17 18}

Często występuje zjawisko oporności krzyżowej między gentamycyną a innymi antybiotykami aminoglikozydowymi. Drobnoustroje oporne na tobramycynę są również oporne na działanie gentamycyny.^{19 20}

Bakterie naturalnie oporne na gentamycynę to:^{21 22}

• Większość bakterii beztlenowych (Clostridium, Bacteroides, maczugowce)
• Enterococcus spp.
• Streptococcus spp. (w tym pneumokokki i inne streptokoki z różnych grup serologicznych)
• Mycobacterium spp.
• Burkholderia cepacia
• Legionella pneumophila
• Stenotrophomonas maltophilia
• Clostridioides difficile
• Chlamydia spp.
• Chlamydophila spp.
• Mycoplasma spp.
• Ureaplasma urealyticum

^{23 24}

Rozwój oporności w trakcie leczenia gentamycyną występuje bardzo rzadko. Po wprowadzeniu gentamycyny do użycia klinicznego tylko niektóre bakterie były oporne na jej działanie, jednak wraz z jej częstym stosowaniem, szczególnie na oddziałach intensywnej terapii i oddziałach oparzeniowych, ich liczba znacznie wzrosła. Charakterystyczne jest to, że oporność szybko się zmniejsza, jeśli dany oddział lub szpital ograniczy użycie gentamycyny.²⁵

Wartości graniczne MIC

Według Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) ustalono następujące wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla gentamycyny:²⁶

* Limity oparte głównie na farmakokinetyce w surowicy ^{2 mg/L) Enterobacteriaceae (zakażenia układu moczowego) ≤ 2 mg/L > 2 mg/L Acinetobacter spp. (zakażenia systemowe) (≤ 4 mg/L) (> 4 mg/L) Acinetobacter spp. (zakażenia układu moczowego) ≤ 4 mg/L > 4 mg/L Staphylococcus aureus (zakażenia systemowe) (≤ 1 mg/L) (> 1 mg/L) Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem* ≤ 0,5 mg/L > 0,5 mg/L”>27}

W badaniach in vitro określono następujące minimalne stężenia hamujące (MIC) dla niektórych bakterii:²⁸

²⁹

Należy zaznaczyć, że wartości graniczne EUCAST mają mniejsze znaczenie dla produktów leczniczych zawierających gentamycynę do stosowania miejscowego, ponieważ miejscowe stężenia antybiotyku są znacznie wyższe (od 250 do 500 razy) od tych wartości granicznych. Ze względu na wysokie stężenia gentamycyny w miejscu działania, rozwój oporności podczas jej miejscowego stosowania jest mało prawdopodobny.³⁰

Zastosowanie gentamycyny w połączeniach z innymi substancjami czynnymi

Gentamycyna jest często stosowana w połączeniu z innymi substancjami leczniczymi, co pozwala na wykorzystanie synergii działania i rozszerzenie spektrum terapeutycznego. Przykładami takich połączeń są:

• Gentamycyna z betametazonem – połączenie silnego kortykosteroidu o działaniu przeciwzapalnym, przeciwświądowym i obkurczającym naczynia krwionośne z antybiotykiem o szerokim spektrum działania. Stosowane w leczeniu zmian skórnych o złożonej etiologii, gdzie współistnieje infekcja bakteryjna i stan zapalny.^{31 32}
• Gentamycyna z klotrymazolem i betametazonem – trójskładnikowe połączenie o działaniu przeciwzapalnym, przeciwbakteryjnym i przeciwgrzybiczym, stosowane w złożonych zakażeniach skóry, gdzie współistnieje infekcja bakteryjna, grzybicza i stan zapalny.³³
• Gentamycyna z deksametazonem – połączenie stosowane głównie w okulistyce, łączące działanie przeciwzapalne kortykosteroidu z przeciwbakteryjnym działaniem gentamycyny.³⁴

Połączenie gentamycyny i antybiotyków z grupy penicylin lub cefalosporyn wykazuje synergiczne działanie bakteriobójcze na niektóre szczepy bakterii.³⁵

Zastosowanie gentamycyny w procesie produkcji szczepionek

Gentamycyna może być również wykorzystywana w procesie wytwarzania szczepionek jako substancja pomocnicza. Na przykład, w produkcji szczepionek przeciw grypie (takich jak Influvac Tetra czy Fluarix Tetra) gentamycyna jest stosowana podczas procesu wytwarzania. W gotowym produkcie może ona występować w śladowych ilościach.^{36 37}

Postacie farmaceutyczne i zastosowanie

Gentamycyna, w zależności od postaci farmaceutycznej i drogi podania, znajduje zastosowanie w różnych dziedzinach medycyny:

• Krople do oczu, roztwór – stosowane w okulistyce w leczeniu infekcji bakteryjnych oka³⁸
• Roztwór do wstrzykiwań i infuzji – stosowany w leczeniu ciężkich infekcji, wymagających terapii ogólnoustrojowej³⁹
• Maści i kremy dermatologiczne – stosowane miejscowo w leczeniu infekcji skórnych, często w połączeniu z innymi substancjami czynnymi (np. kortykosteroidami)^{40 41}
• Gąbka z gentamycyną – stosowana w chirurgii jako implant zawierający gentamycynę, zapewniający wysokie miejscowe stężenie antybiotyku w miejscu implantacji⁴²

Gąbka Garamycin, jako specjalna postać leku zawierająca gentamycynę, znajduje zastosowanie w różnych dziedzinach chirurgii: ortopedii, traumatologii, chirurgii proktologicznej, kardiochirurgii oraz neurochirurgii. Jej skuteczność jest szczególnie udokumentowana w zapobieganiu zakażeniom pooperacyjnym u pacjentów z grup wysokiego ryzyka (np. z chorobami metabolicznymi, onkologicznymi, leczonych lekami immunosupresyjnymi) oraz w przypadku procedur zwiększających ryzyko zakażenia.^{25 kg/m2); neurochirurgia – w zapobieganiu zapaleniu krążka międzykręgowego (spondylodisctitis) po wycięciu lędźwiowego krążka międzykręgowego.”>43}

Należy jednak pamiętać, że wyniki niektórych wieloośrodkowych badań klinicznych nie zawsze potwierdzają skuteczność kliniczną produktu w formie gąbki, co może być związane z nieprawidłowym stosowaniem (np. moczeniem gąbki przed jej wprowadzeniem do tkanek, co powoduje wypłukanie gentamycyny).^{44 45}