Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Furagina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania furazydyny

Furazydyna (poprzednio stosowana nazwa: furagina) jest pochodną nitrofuranu posiadającą silne działanie przeciwbakteryjne. W poniższym opracowaniu przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji na podstawie badań toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej, a także wpływu na poszczególne układy narządowe i zdolności reprodukcyjne.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Badania toksyczności ostrej furazydyny przeprowadzono głównie na białych myszach, podając substancję dożołądkowo i dootrzewnowo. Wyniki badań wskazują jednoznacznie na bardzo niską toksyczność furazydyny po podaniu dożołądkowym, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście jej doustnego stosowania.²

³

Wartość LD₅₀ u myszy po podaniu doustnym wynosi 2813 mg/kg masy ciała, natomiast po podaniu dootrzewnowym jedynie 284,3 mg/kg masy ciała. Te wartości wskazują na znacznie niższą toksyczność furazydyny w porównaniu z innymi pochodnymi nitrofuranu.⁴ W badaniach na szczurach nie zaobserwowano toksycznego działania po podaniu pojedynczej dawki 2000 mg/kg masy ciała.⁵

Badania toksyczności ostrej przeprowadzono również na królikach, u których profil toksyczności nie różnił się istotnie od tego obserwowanego u myszy.⁶ Obraz kliniczny zatrucia u zwierząt doświadczalnych charakteryzował się specyficznymi objawami neurologicznymi. U myszy, po podaniu dootrzewnowym, objawy zatrucia pojawiały się po 20-40 minutach i obejmowały ataksję oraz drżenie poszczególnych grup mięśniowych, po których następowało porażenie.⁷ U królików obserwowano gwałtowne zmniejszenie napięcia mięśniowego, duszność, obniżenie odruchów rogówkowych, a czasami opistotonus (wygięcie ciała w łuk z głową odrzuconą do tyłu).⁸

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Kumulacja substancji była badana na białych myszach, którym podawano codziennie furazydynę w dawkach 100 i 250 mg/kg mc. przez okres miesiąca. Co istotne, nie obserwowano śmierci zwierząt podczas tego eksperymentu, a nawet stwierdzono zwiększenie ich masy ciała.⁹ Analiza wydalania wykazała, że w ciągu doby z organizmu myszy wydalało się 250 mg/kg mc. furazydyny, co stanowiło 12,5% maksymalnej tolerowanej dawki, wskazując na pewien stopień kumulacji leku przy codziennym podawaniu dużych dawek.¹⁰

W badaniach toksyczności podostrej u szczurów, prowadzonych przez dwa miesiące z zastosowaniem dawek 16, 50 i 150 mg/kg masy ciała (znacznie wyższych od zalecanych dawek terapeutycznych u ludzi), wykazano brak toksycznego działania na organizm jako całość. Co więcej, nie obserwowano także toksycznego wpływu na poszczególne narządy w obrazie histologicznym ani odchyleń w parametrach morfologicznych czy biochemicznych krwi.¹¹

Badania histologiczne u królików, które otrzymywały wysokie dawki furazydyny (1 g/kg mc. dziennie) i zmarły w 3., 4. i 5. dniu podawania, wykazały zmiany ograniczone tylko do wątroby i nerek. W wątrobie obserwowano nieznacznie zaznaczone stłuszczenie, natomiast w nerkach zidentyfikowano zmiany martwicze i nacieki komórkowe.¹²

Wpływ na poszczególne układy narządowe

Wpływ na mięśnie gładkie i układ pokarmowy

W doświadczeniach na kotach badano wpływ furazydyny na mięśnie gładkie. Po dożylnym podaniu dawki 10 mg/kg mc. nie zaobserwowano zmian napięcia ani amplitudy skurczu mięśniowego.¹³ W dodatkowych badaniach na izolowanych odcinkach jelita cienkiego wykazano, że furazydyna nie wpływa na czynność mięśni gładkich przewodu pokarmowego ani na aktywność motoryczną jelita.¹⁴

Wpływ na florę bakteryjną przewodu pokarmowego

Biorąc pod uwagę silne działanie przeciwbakteryjne furazydyny, zbadano jej wpływ na fizjologiczną florę bakteryjną przewodu pokarmowego myszy. Wykazano jedynie nieznaczne zmniejszenie liczby pałeczek Gram-ujemnych w przewodzie pokarmowym, przy czym różnicę tę obserwowano od 5. dnia od rozpoczęcia podawania furazydyny.¹⁵ Co istotne, zmiany w składzie flory nie zniknęły całkowicie przez około 40 dni podawania leku, jednak ogólnie stwierdzono, że furazydyna w dawkach terapeutycznych nie wpływała negatywnie na florę jelitową myszy.¹⁶

Zmiany histologiczne

Podczas badania histologicznego zwierząt zmiany stwierdzano głównie w wątrobie i nerkach. W wątrobie obserwowano stłuszczenie, natomiast w nerkach wyraźny był zastój żylny, nacieki komórkowe w miąższu oraz obecność drobnych kropli tłuszczu w nabłonku kanalików.¹⁷

Potencjał rakotwórczy i genotoksyczny

W dostępnych badaniach nie stwierdzono danych wskazujących na potencjał rakotwórczy furazydyny.¹⁸ W badaniach przeprowadzonych na szczurach wykazano także brak genotoksyczności tej substancji.¹⁹

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania produktów zawierających pochodne nitrofuranu (w tym furazydynę) u myszy wykazały, że dawki 14 mg/kg mc. lub wyższe (znacząco przekraczające dawki terapeutyczne stosowane u ludzi) mogą mieć negatywny wpływ na reprodukcję, przy stosunkowo niskiej toksyczności ogólnej dla płodu.²⁰ Natomiast w badaniach działania teratogennego na szczurach zaobserwowano, że furazydyna w dawce do 150 mg/kg mc. nie wykazuje szkodliwego działania na płód.²¹

Podsumowanie badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu furazydyny w dawkach terapeutycznych.^{22 23}