Właściwości farmakokinetyczne
Fulwestrant

Właściwości farmakokinetyczne fulwestrantu – wprowadzenie

Fulwestrant to substancja należąca do grupy selektywnych antagonistów receptora estrogenowego, stosowana w leczeniu nowotworów hormonozależnych. Charakterystyka jego właściwości farmakokinetycznych ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia działania leku w organizmie oraz optymalizacji schematów dawkowania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis poszczególnych procesów farmakokinetycznych, którym podlega fulwestrant po podaniu do organizmu pacjenta.

Wchłanianie

Po podaniu fulwestrantu w postaci roztworu do wstrzykiwań domięśniowych o długotrwałym działaniu, substancja jest powoli wchłaniana i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (C_max) po około 5 dniach. Stosowanie fulwestrantu w dawce 500 mg prowadzi do osiągnięcia stałych lub w przybliżeniu stałych wartości ekspozycji już w pierwszym miesiącu terapii. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych w tym okresie wynoszą odpowiednio: AUC 475 (33,4%) ng·dni/ml, C_max 25,1 (35,3%) ng/ml, C_min 16,3 (25,9%) ng/ml.¹

W stanie stacjonarnym stężenia fulwestrantu w osoczu mieszczą się w stosunkowo wąskim zakresie, dla którego stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż stężenie minimalne. Po podaniu domięśniowym w przedziale dawek od 50 do 500 mg, ekspozycja na fulwestrant jest w przybliżeniu proporcjonalnie zależna od podanej dawki.²

Dystrybucja

Fulwestrant charakteryzuje się rozległą i szybką dystrybucją w tkankach. Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V_dss), wynosząca około 3 do 5 l/kg, sugeruje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Jest to istotna cecha, wpływająca na utrzymywanie się efektu terapeutycznego leku.³

Fulwestrant w znacznym stopniu (99%) wiąże się z białkami osocza. Wiąże się przede wszystkim z frakcjami lipoprotein o:

• bardzo małej gęstości (VLDL)
• małej gęstości (LDL)
• dużej gęstości (HDL)

⁴

Nie prowadzono badań interakcji dotyczących kompetycyjnego mechanizmu wiązania fulwestrantu z białkami. Nie określono również wiązania z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG).⁵

Metabolizm

Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany. Wiadomo, że zachodzi on na drodze wielu przemian biologicznych, w sposób podobny jak w przypadku endogennych steroidów. Wśród wykrytych metabolitów wymienia się:

• 17-keton
• sulfoniany
• 3-siarczan
• 3- i 17-glukuroniany

Wymienione metabolity wykazują zazwyczaj mniejszą lub porównywalną z fulwestrantem aktywność antyestrogenową.⁶

W badaniach z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych wykazano, że CYP 3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P-450 biorącym udział w procesie oksydacji fulwestrantu. Jednakże w warunkach in vivo główną rolę w metabolizmie tej substancji wydają się pełnić enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450.⁷

Na podstawie badań in vitro można sądzić, że fulwestrant nie wpływa hamująco na izoenzymy układu cytochromu CYP450, co ma znaczenie dla potencjalnych interakcji lekowych.⁸

Eliminacja

Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej. Wydalanie zachodzi przede wszystkim z kałem, natomiast mniej niż 1% substancji jest wydalane z moczem. Fulwestrant charakteryzuje się dużym klirensem wynoszącym 11±1,7 ml/min/kg, co może świadczyć o znaczącym udziale wątroby w procesie jego eliminacji z organizmu.⁹

Końcowy okres półtrwania (t_1/2) fulwestrantu po podaniu domięśniowym zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania substancji i wynosi około 50 dni. Ten długi okres półtrwania umożliwia stosowanie leku w comiesięcznych schematach dawkowania.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku, masy ciała i rasy

Z analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej na danych z badań III fazy wynika, że nie ma istotnych różnic w farmakokinetyce fulwestrantu stosowanego u pacjentek z różnych grup wiekowych (badania obejmowały pacjentki w wieku od 33 do 89 lat), o różnej masie ciała (40-127 kg) lub należących do różnych ras. Oznacza to, że nie ma konieczności dostosowywania dawki fulwestrantu w zależności od tych parametrów.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę fulwestrantu w stopniu istotnym klinicznie. Stąd też nie jest wymagane dostosowanie dawki leku u pacjentek z tej grupy.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniano w badaniu klinicznym u kobiet z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki produktu. W badaniu stosowano dużą dawkę produktu o krótkim działaniu podawaną domięśniowo. W grupie kobiet z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano mniej więcej 2,5-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdrowych uczestników badania.¹³

Oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji u pacjentek otrzymujących fulwestrant będzie dobrze tolerowane. Należy jednak zaznaczyć, że nie prowadzono badań u kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Child-Pugh).¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono również w badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune-Albrighta. Pacjentki te otrzymywały fulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc.¹⁵

Geometryczna mediana (SD) wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym (C_{min, ss}) i powierzchnia pola pod krzywą AUC wynosiły odpowiednio: 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020) ng*hr/ml. Pomimo ograniczonych danych, wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się odpowiadać wartościom obserwowanym u dorosłych pacjentów.¹⁶

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych fulwestrantu