Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fulwestrant

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania substancji: Toksyczność ostra i tolerancja ogólna

Fulwestrant wykazuje niewielką toksyczność ostrą po podaniu jednorazowym. W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że zarówno Fulvestrant Eugia, Fulvestrant EVER Pharma, Fulvestrant Fresenius Kabi, jak i inne produkty zawierające fulwestrant były dobrze tolerowane przez wszystkie gatunki zwierząt, u których przeprowadzano badania z zastosowaniem dawek wielokrotnych.^{1 2}

Reakcje miejscowe

Reakcje obserwowane w miejscu podania, takie jak zapalenie mięśni i ziarniniaki, wynikały głównie z działania substancji pomocniczych produktu leczniczego.³ W badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano, że zapalenie mięśni było bardziej nasilone w miejscu podania fulwestrantu niż w miejscu podania próbki kontrolnej, która zawierała sól fizjologiczną.⁴

Wpływ na układ hormonalny

Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że po podaniu wielokrotnych dawek fulwestrantu w postaci wstrzyknięcia domięśniowego występują objawy związane z jego działaniem antyestrogenowym.⁵ Przede wszystkim obserwowano wpływ na żeński układ rozrodczy oraz na inne narządy wrażliwe na działanie hormonów u obu płci.⁶ U niektórych psów, które przyjmowały lek przewlekle przez 12 miesięcy, obserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki.⁷

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach, gdy fulwestrant był podawany doustnie i dożylnie, stwierdzono jego wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Po podaniu doustnym obserwowano niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG, a w jednym przypadku po podaniu dożylnym wystąpiło zahamowanie zatokowe.⁸ Należy jednak podkreślić, że reakcje te występowały, gdy stężenia leku stwierdzane u zwierząt były wielokrotnie większe niż stwierdzone u ludzi (Cmax >15 razy). W związku z tym uznaje się, że ma to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.^{15 razy). Należy zatem uznać, że ma to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.”>9}

Genotoksyczność

Badania przedkliniczne wykazały, że fulwestrant nie wykazuje działania genotoksycznego.^{10 11}

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Wpływ fulwestrantu na reprodukcję i działanie uszkadzające na zarodek/płód, gdy był on podawany w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych, wynika bezpośrednio z jego działania antyestrogenowego.¹² W badaniach na szczurach zaobserwowano następujące efekty:

• Odwracalne zmniejszenie płodności samic
• Zmniejszone przeżycie zarodków
• Dystocja (trudny poród)
• Zwiększona liczba różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia

¹³

W przypadku samic królików, którym podawano fulwestrant:

• Występowały poronienia
• Obserwowano zwiększoną masę łożyska
• Stwierdzano obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu
• Odnotowano zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów, w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego

¹⁴

Badania rakotwórczości

Badania na szczurach

W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego przeprowadzonym u szczurów, fulwestrant podawano domięśniowo w dawce 10 mg/szczur/15 dni. U samic szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków w jajniku, a u samców zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek Leydiga w jądrach.¹⁵

Badania na myszach

Podczas dwuletniego badania rakotwórczości u myszy po podaniu dawek 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę (doustnie, codziennie) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika, zarówno łagodnych jak i złośliwych.¹⁶

Porównanie ekspozycji i interpretacja wyników

Wyniki ekspozycji układowej (AUC), obserwowane po podaniu największej dawki bez obserwowanego działania (NOEL), wykazywały następujące różnice w porównaniu z ekspozycją oczekiwaną u ludzi:

¹⁷

Indukcja nowotworów obserwowanych w badaniach przedklinicznych jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo.¹⁸ W związku z tym wyniki tych badań nie są uznane za odpowiednie do zalecenia stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.¹⁹

Ocena ryzyka dla środowiska

Badania oceny ryzyka dla środowiska (ERA) wykazały, że fulwestrant ma potencjał do powodowania działań niepożądanych w środowisku wodnym.^{20 21}