Działania niepożądane
Fulwestrant

Działania niepożądane fulwestrantu – wprowadzenie

Fulwestrant jest substancją czynną należącą do grupy leków przeciwnowotworowych, stosowaną w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych u kobiet po menopauzie. Jak każdy lek, fulwestrant może powodować szereg działań niepożądanych, które różnią się częstotliwością występowania i nasileniem. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółową analizę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem fulwestrantu zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym z palbocyklibem.¹

Najczęstsze działania niepożądane fulwestrantu

W zbiorczej analizie danych dotyczących monoterapii fulwestrantem, najczęściej zgłaszane działania niepożądane obejmują: odczyny w miejscu podania leku, astenię (osłabienie), nudności oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna). Częstość występowania tych działań niepożądanych została określona na podstawie badań porównujących fulwestrant w dawce 500 mg z dawką 250 mg (badania CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST) oraz badania FALCON, w którym porównywano fulwestrant 500 mg z anastrozolem 1 mg.²

Mediana czasu trwania leczenia fulwestrantem w dawce 500 mg w analizach zbiorczych wyniosła 6,5 miesiąca, co stanowi odpowiednią podstawę do oceny bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.³

Działania niepożądane według częstości występowania

Działania niepożądane fulwestrantu zostały sklasyfikowane według częstości występowania zgodnie z następującą konwencją:

• Bardzo często (≥1/10): występują u co najmniej 1 na 10 pacjentek
• Często (≥1/100 do <1/10): występują u 1 do 10 na 100 pacjentek
• Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): występują u 1 do 10 na 1000 pacjentek

⁴

Działania niepożądane występujące bardzo często (≥1/10)

Do działań niepożądanych występujących bardzo często przy stosowaniu fulwestrantu należą:

• Reakcje nadwrażliwości – mogą obejmować różne objawy alergiczne
• Uderzenia gorąca – nagłe uczucie ciepła rozprzestrzeniające się po ciele
• Nudności – uczucie mdłości i dyskomfortu w żołądku
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa) – wskazujące na możliwe oddziaływanie leku na wątrobę
• Wysypka – zmiany skórne o różnym charakterze
• Bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów – obejmujące bóle stawów i rzadziej bóle mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni oraz ból kończyny
• Astenia (osłabienie) – uogólnione osłabienie organizmu
• Reakcje w miejscu podania – różne reakcje występujące w miejscu wstrzyknięcia leku

⁵

Działania niepożądane występujące często (≥1/100 do <1/10)

Działania niepożądane występujące często obejmują:

• Zakażenia dróg moczowych – infekcje układu moczowego
• Zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia) – prowadzące do zwiększonego ryzyka krwawień
• Jadłowstręt – utrata apetytu
• Ból głowy – dolegliwości bólowe w obrębie głowy
• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa – zakrzepy krwi w żyłach
• Wymioty – odruchowe opróżnianie żołądka
• Biegunka – zwiększona częstość wypróżnień o luźnej konsystencji
• Zwiększenie stężenia bilirubiny – mogące wskazywać na zaburzenia wątrobowe
• Bóle pleców – dolegliwości bólowe w okolicy kręgosłupa
• Krwawienia z pochwy – nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych
• Neuropatia obwodowa – uszkodzenie nerwów obwodowych
• Rwa kulszowa – ból wzdłuż nerwu kulszowego

⁶

Działania niepożądane występujące niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)

Działania niepożądane o niezbyt częstym występowaniu to:

• Reakcje anafilaktyczne – ciężkie reakcje alergiczne mogące zagrażać życiu
• Niewydolność wątroby – poważne zaburzenie funkcji wątroby
• Zapalenie wątroby – stan zapalny tkanki wątrobowej
• Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) – wskazujące na potencjalne uszkodzenie wątroby
• Kandydoza pochwy – grzybicze zakażenie pochwy
• Obfite białe upławy – wzmożona wydzielina z pochwy
• Krwotok z miejsca podania – silne krwawienie w miejscu wstrzyknięcia
• Krwiak w miejscu podania – nagromadzenie krwi pod skórą w miejscu wstrzyknięcia
• Nerwoból – ostry ból o charakterze nerwowym

⁷

Tabela działań niepożądanych fulwestrantu i ich częstość występowania

⁸

Szczegółowa charakterystyka bólów mięśniowo-szkieletowych i stawów

Bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów są jednym z bardzo często występujących działań niepożądanych przy leczeniu fulwestrantem. W badaniu FALCON, porównującym fulwestrant z anastrozolem, bóle te zgłaszało 31,2% pacjentek w grupie fulwestrantu (65 osób) i 24,1% w grupie anastrozolu (48 osób).⁹

Charakterystyka czasowa występowania bólów:

• 40% pacjentek (26/65) z grupy fulwestrantu zgłaszało te bóle w pierwszym miesiącu leczenia
• 66,2% (43/65) pacjentek doświadczało tych dolegliwości w pierwszych 3 miesiącach leczenia

Co istotne, żadna z pacjentek nie zgłosiła zdarzeń o stopniu nasilenia ≥3 według klasyfikacji CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) ani nie wymagała zmniejszenia dawki, przerwania podawania leku bądź zakończenia leczenia z powodu tych działań niepożądanych.¹⁰

Działania niepożądane w leczeniu skojarzonym z palbocyklibem

Fulwestrant może być stosowany w leczeniu skojarzonym z palbocyklibem, co wiąże się z nieco innym profilem działań niepożądanych. Profil bezpieczeństwa takiego połączenia opiera się na danych pochodzących od 517 pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi HR-dodatnim i HER2-ujemnym, uczestniczących w randomizowanym badaniu PALOMA3.¹¹

Najczęstsze działania niepożądane w leczeniu skojarzonym

Najczęstsze (≥20%) działania niepożądane dowolnego stopnia nasilenia przy stosowaniu fulwestrantu w skojarzeniu z palbocyklibem to:

• Neutropenia – zmniejszenie liczby neutrofili (rodzaj białych krwinek)
• Leukopenia – zmniejszenie liczby białych krwinek
• Zakażenia – różnego typu infekcje
• Uczucie zmęczenia – ogólne osłabienie
• Nudności – mdłości
• Niedokrwistość – zmniejszenie liczby czerwonych krwinek
• Zapalenie jamy ustnej – stan zapalny błony śluzowej jamy ustnej
• Biegunka – zwiększona częstość wypróżnień
• Małopłytkowość – zmniejszenie liczby płytek krwi
• Wymioty – odruchowe opróżnianie żołądka

¹²

Ciężkie działania niepożądane w leczeniu skojarzonym

Najczęstsze (≥2%) działania niepożądane w stopniu nasilenia ≥3 (ciężkie) obejmowały:

• Neutropenia – znaczne zmniejszenie liczby neutrofili
• Leukopenia – znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek
• Zakażenia – poważne infekcje
• Niedokrwistość – znaczne zmniejszenie liczby czerwonych krwinek
• Zwiększenie aktywności AspAT – podwyższone wartości enzymu wątrobowego
• Małopłytkowość – znaczne zmniejszenie liczby płytek krwi
• Uczucie zmęczenia – silne osłabienie

¹³

Neutropenia w leczeniu skojarzonym

Neutropenia jest szczególnie istotnym działaniem niepożądanym w leczeniu skojarzonym fulwestrantem i palbocyklibem:

• Neutropenię dowolnego stopnia zgłaszano u 84,1% pacjentek (290/345) w grupie leczenia skojarzonego
• Neutropenię 3. stopnia nasilenia zgłoszono u 58,0% pacjentek (200/345)
• Neutropenię 4. stopnia nasilenia (zagrażającą życiu) zgłoszono u 11,6% pacjentek (40/345)
• W grupie otrzymującej fulwestrant z placebo neutropenię dowolnego stopnia zgłaszano tylko u 3,5% pacjentek (6/172), bez przypadków neutropenii 3. i 4. stopnia

¹⁴

Charakterystyka czasowa neutropenii:

• Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia: 15 dni (zakres: 13-512 dni)
• Mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥3: 16 dni
• Gorączkę neutropeniczną (poważne powikłanie neutropenii) zgłaszano u 0,9% pacjentek (3/345)

¹⁵

Czas ekspozycji na leki w badaniu PALOMA3

W badaniu PALOMA3, czas ekspozycji na leki był znacząco dłuższy w grupie otrzymującej terapię skojarzoną:

• Mediana czasu trwania ekspozycji na fulwestrant wyniosła 11,2 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem
• W grupie otrzymującej fulwestrant plus placebo mediana czasu ekspozycji wyniosła tylko 4,8 miesiąca
• Mediana czasu trwania ekspozycji na palbocyklib w grupie otrzymującej leczenie skojarzone wyniosła 10,8 miesiąca

¹⁶

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁷

Dane kontaktowe:

• Adres: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• Telefon: +48 22 49 21 301
• Faks: +48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Podsumowanie bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu

Fulwestrant, stosowany zarówno w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym z palbocyklibem, wykazuje charakterystyczny profil działań niepożądanych, który lekarz powinien omówić z pacjentką przed rozpoczęciem leczenia. Najczęstsze działania niepożądane w monoterapii obejmują odczyny w miejscu podania, astenię, nudności i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, natomiast w leczeniu skojarzonym z palbocyklibem dominują zaburzenia hematologiczne, szczególnie neutropenia.

Większość działań niepożądanych ma nasilenie łagodne do umiarkowanego i rzadko wymaga modyfikacji dawkowania lub przerwania leczenia. Szczególnej uwagi wymagają pacjentki otrzymujące leczenie skojarzone z palbocyklibem ze względu na wysokie ryzyko neutropenii, która może prowadzić do poważnych powikłań, takich jak gorączka neutropeniczna.

Regularne monitorowanie parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza morfologii krwi i enzymów wątrobowych, jest niezbędnym elementem opieki nad pacjentkami leczonymi fulwestrantem. Wczesne wykrycie i odpowiednie postępowanie w przypadku działań niepożądanych pozwalają na bezpieczne prowadzenie terapii i uzyskanie optymalnych wyników leczenia.