Właściwości farmakodynamiczne
Fulwestrant

Mechanizm działania fulwestrantu

Fulwestrant jest kompetycyjnym antagonistą receptora estrogenowego (ER), wykazując powinowactwo porównywalne z estradiolem. Jego działanie polega na blokowaniu troficznego wpływu estrogenów bez wykazywania jakiegokolwiek, nawet częściowego (estrogenopodobnego) działania agonistycznego. Podstawowy mechanizm działania fulwestrantu opiera się na zmniejszeniu ilości (down-regulation) białka receptorowego receptora estrogenowego.¹

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u kobiet po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi wykazano, że fulwestrant w porównaniu z placebo znacząco zmniejsza ilość białka receptora estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe (ER). Dodatkowo stwierdzono znaczące zmniejszenie ekspresji receptora progesteronowego, co potwierdza brak wewnętrznej aktywności estrogenowej substancji.²

Wykazano również, że w przypadku leczenia neoadjuwantowego guzów piersi u kobiet po menopauzie fulwestrant w dawce 500 mg w większym stopniu ogranicza ekspresję receptora estrogenowego i markera proliferacji Ki67 niż fulwestrant w dawce 250 mg, co wskazuje na zależny od dawki efekt farmakodynamiczny.³

Skuteczność kliniczna w zaawansowanym raku piersi

Monoterapia – badanie CONFIRM

Kluczowe znaczenie dla oceny skuteczności fulwestrantu miało badanie kliniczne trzeciej fazy CONFIRM, które przeprowadzono u 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi. U wszystkich pacjentek doszło do nawrotu choroby w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego, albo do progresji po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego.⁴

Do badania włączono 423 pacjentki, u których doszło do nawrotu albo do progresji w trakcie leczenia antyestrogenami (podgrupa antyestrogenów – AE) i 313 pacjentek, u których doszło do nawrotu albo do progresji w trakcie leczenia inhibitorami aromatazy (podgrupa inhibitorów aromatazy – AI). Celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa fulwestrantu w dawce 500 mg (n=362) i w dawce 250 mg (n=374).⁵

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji choroby (PFS), natomiast najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe, które miały na celu ocenę skuteczności leczenia, objęły:⁶

• odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR – objective response rate)
• odsetek chorych, u których stwierdzono korzyść kliniczną (CBR – clinical benefit rate)
• przeżycie całkowite (OS – overall survival)

⁷

Wyniki badania CONFIRM

Wyniki badania CONFIRM wykazały istotną poprawę w zakresie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w grupie otrzymującej fulwestrant w dawce 500 mg w porównaniu z dawką 250 mg. Mediana PFS dla całej populacji pacjentek wynosiła 6,5 miesiąca dla dawki 500 mg oraz 5,5 miesiąca dla dawki 250 mg (HR = 0,80; 95% CI: 0,68-0,94; p = 0,006).⁸

W podgrupie pacjentek wcześniej leczonych antyestrogenami (AE) mediana PFS wynosiła 8,6 miesiąca dla dawki 500 mg i 5,8 miesiąca dla dawki 250 mg (HR = 0,76; 95% CI: 0,62-0,94; p = 0,013). Natomiast w podgrupie wcześniej leczonej inhibitorami aromatazy (AI) mediana PFS wynosiła 5,4 miesiąca dla dawki 500 mg i 4,1 miesiąca dla dawki 250 mg (HR = 0,85; 95% CI: 0,67-1,08; p = 0,195).⁹

W zakresie przeżycia całkowitego (OS) zaobserwowano również korzyść kliniczną dla fulwestrantu w dawce 500 mg. Mediana OS wynosiła 26,4 miesiąca dla dawki 500 mg i 22,3 miesiąca dla dawki 250 mg (HR = 0,81; 95% CI: 0,69-0,96; p = 0,016).¹⁰

W podgrupie AE mediana OS wynosiła 30,6 miesiąca dla dawki 500 mg i 23,9 miesiąca dla dawki 250 mg (HR = 0,79; 95% CI: 0,63-0,99; p = 0,038), natomiast w podgrupie AI mediana OS wynosiła 24,1 miesiąca dla dawki 500 mg i 20,8 miesiąca dla dawki 250 mg (HR = 0,86; 95% CI: 0,67-1,11; p = 0,241).¹¹

Wpływ na endometrium w okresie po menopauzie

Na podstawie wyników badań nieklinicznych nie stwierdzono, aby fulwestrant miał działanie pobudzające na błonę śluzową macicy po menopauzie.¹²

W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotniczek po menopauzie stwierdzono, że w porównaniu z placebo leczenie wstępne fulwestrantem w dawce 250 mg powoduje istotne osłabienie działania pobudzającego na błonę śluzową macicy etynyloestradiolu podawanego w dawce 20 mikrogramów. Działanie pobudzające oceniano poprzez pomiar grubości endometrium w badaniu ultrasonograficznym.¹³

Leczenie neoadjuwantowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w dawce 500 mg jak i fulwestrantem w dawce 250 mg, nie spowodowało znaczącej klinicznie zmiany grubości błony śluzowej macicy, co wskazuje na brak działania agonistycznego. Nie ma dowodów na niekorzystny wpływ na błonę śluzową macicy u badanych pacjentek z rakiem piersi.¹⁴

W dwóch krótkotrwałych badaniach (trwających 1 i 12 tygodni) przeprowadzonych u pacjentek w okresie przed menopauzą z łagodnymi chorobami ginekologicznymi nie stwierdzono znaczącej różnicy grubości endometrium (mierzonego ultrasonograficznie) między grupą otrzymującą fulwestrant i placebo.¹⁵

Wpływ na kości

Obecnie nie ma danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. Leczenie neoadjuwantowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w dawce 500 mg jak i w dawce 250 mg, nie spowodowało znaczącej klinicznie zmiany w stężeniach markerów metabolizmu kości w surowicy.¹⁶

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Fulwestrant nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań fulwestrantu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak piersi.¹⁷

Przeprowadzono jednak otwarte badanie kliniczne drugiej fazy, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz parametry farmakokinetyczne fulwestrantu, wśród 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym (ang. Progressive Precocious Puberty) związanym z zespołem McCune Albrighta (ang. MAS). Dzieci otrzymywały domięśniowo fulwestrant w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc.¹⁸

To 12-miesięczne badanie pozwoliło na ocenę wielu punktów końcowych istotnych dla leczenia MAS i wykazało zmniejszenie częstości krwawień z dróg rodnych oraz zmniejszenie wskaźnika zaawansowania wieku kostnego. W stanie stacjonarnym wartości stężeń fulwestrantu ocenione w tym badaniu w osoczu u dzieci odpowiadały wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych. To małe badanie nie ujawniło żadnych nowych doniesień dotyczących bezpieczeństwa stosowania, ale dane z 5-letniej obserwacji nie są jeszcze dostępne.¹⁹

Leczenie skojarzone z palbocyklibem

Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badanie fazy 3 porównujące leczenie fulwestrantem w dawce 500 mg w skojarzeniu z palbocyklibem w dawce 125 mg z leczeniem fulwestrantem w dawce 500 mg w skojarzeniu z placebo. Badanie obejmowało kobiety z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi HR-dodatnim i HER2-ujemnym, niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego ani radioterapii z intencją wyleczenia, lub z przerzutowym rakiem piersi, niezależnie od statusu menopauzy.²⁰

W badaniu brały udział pacjentki, u których doszło do progresji choroby w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia uzupełniającej terapii hormonalnej, lub podczas albo w ciągu 1 miesiąca od wcześniejszej terapii hormonalnej z powodu choroby zaawansowanej. Łącznie 521 kobiet w okresie przed-/około- i pomenopauzalnym zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem lub do grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo.²¹

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu było PFS oceniane przez badacza według kryteriów RECIST 1.1. Wspomagające analizy PFS opierały się na niezależnej, centralnej ocenie radiologicznej. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OR, CBR, czas przeżycia całkowitego (OS), bezpieczeństwo stosowania i czas do pogorszenia (TTD) punktu końcowego dotyczącego bólu.²²

Wyniki badania wykazały istotne wydłużenie PFS w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem – mediana PFS wynosiła 11,2 miesiąca (95% CI: 9,5-12,9) w porównaniu z 4,6 miesiąca (95% CI: 3,5-5,6) w grupie otrzymującej fulwestrant z placebo (HR = 0,497; 95% CI: 0,398-0,620; p < 0,000001).<sup data-drug="Fulvestrant Stada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana [miesiące (95% CI)] 11,2 (9,5, 12,9) 4,6 (3,5, 5,6) Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p 0,497 (0,398, 0,620), p 23

Objawy zgłaszane przez pacjentki były oceniane za pomocą kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (EORTC) i jego modułu dotyczącego raka piersi (EORTC QLQ-BR23). Dołączenie palbocyklibu do leczenia fulwestrantem miało korzystny wpływ na objawy przez istotne wydłużenie czasu do nasilenia objawów bólowych w porównaniu z leczeniem fulwestrantem w skojarzeniu z placebo (mediana 8,0 miesięcy w porównaniu z 2,8 miesiąca; HR = 0,64 [95% CI: 0,49-0,85]; p < 0,001).<sup data-drug="Fulvestrant Pharmascience" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dołączenie palbocyklibu do leczenia fulwestrantem miało korzystny wpływ na objawy przez istotne wydłużenie czasu do nasilenia objawów bólowych w porównaniu z leczeniem fulwestrantem w skojarzeniu z placebo (mediana 8,0 miesięcy w porównaniu z 2,8 miesiąca; HR=0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p24

Grupa farmakoterapeutyczna i kod ATC

Fulwestrant należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w terapii hormonalnej, antyestrogeny, kod ATC: L02BA03.²⁵