Właściwości farmakokinetyczne
Febuksostat

Właściwości farmakokinetyczne febuksostatu

Febuksostat wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które zostały szczegółowo przebadane zarówno u zdrowych ochotników, jak i w populacji pacjentów z hiperurykemią oraz dną moczanową. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę jego właściwości farmakokinetycznych, z uwzględnieniem różnych aspektów losów leku w organizmie.¹

Liniowa i nieliniowa farmakokinetyka

U zdrowych uczestników badań wykazano, że maksymalne stężenia w osoczu krwi (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) dla febuksostatu zwiększają się proporcjonalnie do dawki po podaniu pojedynczej dawki oraz dawek wielokrotnych w zakresie od 10 mg do 120 mg. Dla wyższych dawek, w zakresie od 120 mg do 300 mg, obserwuje się większe niż proporcjonalne zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu, co wskazuje na nieliniową farmakokinetykę w tym zakresie dawkowania.²

Ważnym aspektem jest brak istotnej kumulacji leku podczas podawania dawek w zakresie od 10 mg do 240 mg co 24 godziny, co ma znaczenie kliniczne przy długotrwałym stosowaniu leku. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) febuksostatu wynosi około 5 do 8 godzin.³

Reprezentatywność badań farmakokinetycznych

Przeprowadzono analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne w populacji 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową leczonych febuksostatem w dawce od 40 mg do 240 mg na dobę. Parametry farmakokinetyczne febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników. Potwierdza to, że zdrowi ochotnicy stanowią reprezentatywną grupę dla oceny farmakokinetyki i farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową.⁴

Procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Febuksostat charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, z czasem osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynoszącym 1,0-1,5 godziny. Substancja jest dobrze wchłaniana, z biodostępnością wynoszącą co najmniej 84%. Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę, stężenie Cmax wynosiło odpowiednio 2,8-3,2 μg/ml i 5,0-5,3 μg/ml.⁵

Należy zaznaczyć, że bezwzględna dostępność biologiczna febuksostatu w postaci tabletek nie została zbadana.⁶

Wpływ posiłków na wchłanianie leku został zbadany po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów. Zaobserwowano zmniejszenie wartości Cmax odpowiednio o 49% i 38% oraz zmniejszenie wartości AUC odpowiednio o 18% i 16%. Pomimo tych zmian nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w procentowym zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy w testach (przy dawce wielokrotnej 80 mg). Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od posiłków.⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) waha się w zakresie od 29 l do 75 l po podaniu doustnym dawek 10-300 mg. Febuksostat wiąże się w wysokim stopniu z białkami osocza, w około 99,2% (głównie z albuminami). Ten wskaźnik wiązania utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych po zastosowaniu dawek 80 mg i 120 mg.⁸

Czynne metabolity febuksostatu również wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza, w zakresie od około 82% do 91%.⁹

Metabolizm

Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany w organizmie poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: koniugację za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP).¹⁰

W toku badań zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątroby wykazały, że metabolity utleniające są tworzone głównie przez enzymy CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, natomiast glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez enzymy UGT 1A1, 1A8 i 1A9.¹¹

Eliminacja

Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem 14C, około 49% dawki produktu stwierdzano w moczu w następujących postaciach:¹²

• w postaci niezmienionej (3%)
• acyloglukuronidu substancji czynnej (30%)
• jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%)
• innych nieznanych metabolitów (3%)

¹³

Poza wydalaniem w moczu, około 45% dawki leku stwierdzano w kale w następujących postaciach:¹⁴

• w postaci niezmienionej (12%)
• acyloglukuronidu substancji czynnej (1%)
• jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%)
• innych nieznanych metabolitów (7%)

¹⁵

Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę febuksostatu

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono również u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Po wielokrotnym podaniu dawek 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość Cmax febuksostatu nie zmieniała się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Natomiast średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu zwiększała się około 1,8 razy – od 7,5 μg⋅h/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 μg⋅h/ml w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości Cmax i AUC czynnych metabolitów zwiększały się odpowiednio 2- i 4-krotnie.¹⁷

Pomimo tych zmian nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę febuksostatu, po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, wartości Cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁹

Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).²⁰

Wpływ wieku

Nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu osobom w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi uczestnikami.²¹

Wpływ płci

Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu stwierdzono większe wartości Cmax i AUC odpowiednio o 24% i 12% u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Jednakże po skorygowaniu wartości Cmax i AUC ze względu na masę ciała, wartości te były podobne dla obu płci.²²

Nie jest zatem wymagana modyfikacja dawki w związku z płcią pacjenta.²³

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

Febuksostat charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym z szybkim wchłanianiem, dobrą biodostępnością i względnie długim okresem półtrwania, co umożliwia podawanie leku raz na dobę. Wysokie wiązanie z białkami osocza oraz dwutorowy szlak eliminacji (przez wątrobę i nerki) wpływają na jego dystrybucję i klirens. Lek nie wymaga dostosowania dawki w zależności od wieku czy płci pacjenta, a także u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.²⁴