Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Erdosteina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania erdosteiny

Erdosteina stanowi istotny przedmiot badań przedklinicznych, które wykazały jej wysokie bezpieczeństwo. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych, które potwierdzają profil bezpieczeństwa tej substancji.^{5000 mg/kg (doustnie: w badaniach na myszach, szczurach i dootrzewnowo na szczurach) do >3500 mg/kg (dożylnie w badaniach na myszach).”>1}

Toksyczność ostra

Badania dotyczące toksyczności ostrej erdosteiny wykazały jej wyjątkowo niski potencjał toksyczny. Wartości LD₅₀ (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) określono na poziomie przekraczającym 5000 mg/kg przy podaniu doustnym w badaniach prowadzonych na myszach i szczurach, jak również przy podaniu dootrzewnowym u szczurów. W przypadku podania dożylnego u myszy wartość LD₅₀ przekraczała 3500 mg/kg.^{5000 mg/kg (doustnie: w badaniach na myszach, szczurach i dootrzewnowo na szczurach) do >3500 mg/kg (dożylnie w badaniach na myszach).”>2}

Toksyczność podostra

W badaniach toksyczności podostrej, erdosteina nie powodowała zmian patologicznych w szerokim zakresie dawek. U szczurów nie odnotowano zmian chorobowych przy dawkach 100-1000 mg/kg na dobę podawanych doustnie przez 4 tygodnie oraz nawet przy 4500 mg/kg na dobę po podaniu w formie aerozolu (2 godziny dziennie) przez 4 tygodnie. U psów nie stwierdzono patologii przy dawce 100 mg/kg na dobę (doustnie przez 4 tygodnie). Jedynie najwyższa dawka testowana u psów (400 mg/kg na dobę) powodowała nieznaczne zwiększenie masy wątroby oraz umiarkowane zmiany w obrazie histologicznym tego narządu.³

Toksyczność długookresowa

Badania długookresowe trwające 26 tygodni również potwierdziły wysokie bezpieczeństwo erdosteiny. Nie zaobserwowano objawów toksyczności u szczurów otrzymujących doustne dawki do 1000 mg/kg na dobę oraz u psów przy dawce 200 mg/kg na dobę. Jedynie wyższe dawki u szczurów powodowały odwracalne zmniejszenie masy ciała i obniżenie stężenia białka w osoczu.⁴

W żadnym z przeprowadzonych badań nie zaobserwowano szkodliwego wpływu erdosteiny na kluczowe narządy, takie jak płuca, wątroba, serce czy nerki.⁵

Objawy przy dawkach ekstremalnych

Przy ekstremalnie wysokich dawkach (5000 mg/kg doustnie, 3500 mg/kg dożylnie i dootrzewnowo u szczurów) obserwowano działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, takie jak nadmierne uspokojenie, hipotermia oraz przygnębienie lub odrętwienie.^{6 7}

Warto podkreślić, że tolerancja miejscowa erdosteiny była oceniana jako dobra.⁸

Wpływ na reprodukcję

Badania nad toksycznym wpływem na reprodukcję wykazały, że erdosteina podawana w wysokich dawkach (1000 mg/kg na dobę, doustnie) nie wywiera toksycznego wpływu na płodność i ogólne zdolności rozrodcze u szczurów.⁹

Toksyczność dla zarodka i płodu

Erdosteina nie wykazywała działania fetotoksycznego, embriotoksycznego ani teratogennego przy dawkach dobowych dochodzących do 1000 mg/kg u szczurów i 700 mg/kg u królików po podaniu doustnym. Dodatkowo u szczurów nie zaobserwowano wpływu na parametry około- i poporodowe, nawet po zastosowaniu wyższych dawek.¹⁰

Potencjał mutagenny

Kompleksowe badania nie wykazały potencjału mutagennego erdosteiny. Przeprowadzono szereg testów zarówno in vitro, jak i in vivo.

Badania in vitro obejmowały:

• testy mutacji genowej u bakterii (test Amesa, test rekombinacji mitotycznych na drożdżach)¹¹
• testy na eukariota (test mutacji punktowych w hodowlach komórkowych)¹²
• testy aberracji chromosomowych u ssaków w ludzkich limfocytach i limfocytach chomika chińskiego¹³

Wyniki wszystkich powyższych testów były negatywne, co potwierdzono dodatkowo badaniami in vivo, takimi jak:

• test mikrojądrowy u myszy¹⁴
• test na komórkach drożdży u myszy jako żywiciela¹⁵
• test na mutagenność moczu myszy¹⁶

Potencjał rakotwórczy

Ze względu na strukturę cząsteczkową erdosteiny, która jest pochodną naturalnego aminokwasu i nie wykazuje podobieństwa do żadnego znanego karcynogenu, nie przeprowadzono specyficznych badań w kierunku działania rakotwórczego.^{17 18}

Zestawienie wartości LD₅₀ dla erdosteiny w badaniach toksyczności ostrej

Podsumowanie dawek w badaniach toksyczności podostrej i przewlekłej