Właściwości farmakodynamiczne
Eprosartan

Właściwości farmakodynamiczne eprosartanu – wprowadzenie

Eprosartan jest syntetycznym antagonistą receptora angiotensyny II (ARB), aktywnym po podaniu doustnym, o unikalnej strukturze chemicznej niebędącej pochodną bifenylu ani tetrazolu. Należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA02), których głównym mechanizmem działania jest blokowanie receptorów AT1 dla angiotensyny II.¹

Mechanizm działania eprosartanu

Mechanizm działania eprosartanu opiera się na antagonistycznym działaniu wobec angiotensyny II, która jest głównym aktywnym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Angiotensyna II wykazuje silne działanie naczynioskurczowe i odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Poprzez selektywne blokowanie receptorów AT1, eprosartan przeciwdziała naczynioskurczowemu działaniu angiotensyny II, zmniejsza jej wpływ na przepływ nerkowy oraz hamuje wydzielanie aldosteronu.²

Profil działania hipotensyjnego

Redukcja ciśnienia tętniczego po podaniu eprosartanu utrzymuje się przez ponad 24 godziny, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Istotnym aspektem działania eprosartanu jest brak wywoływania hipotonii ortostatycznej po pierwszej dawce oraz brak odruchowego przyspieszenia czynności serca, co świadczy o korzystnym profilu bezpieczeństwa leku. Co ważne, przerwanie leczenia eprosartanem nie powoduje szybkiego zwiększenia ciśnienia tętniczego na zasadzie „efektu z odbicia”.³

Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi po zastosowaniu eprosartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie powoduje zmian częstości rytmu serca, co stanowi istotną zaletę tej substancji w kontekście bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego.⁴

Skuteczność kliniczna eprosartanu

Dawkowanie i badania kliniczne w nadciśnieniu tętniczym

Eprosartan był badany u pacjentów z różnym nasileniem nadciśnienia tętniczego, zarówno łagodnym i umiarkowanym (ciśnienie rozkurczowe w spoczynku ≥95 mm Hg i <115 mm Hg), jak i ciężkim (ciśnienie rozkurczowe w spoczynku ≥115 mm Hg i <125 mm Hg). Badania kliniczne potwierdziły skuteczność dawek do 1200 mg na dobę, przyjmowanych przez 8 tygodni, przy czym nie wykazano wyraźnego związku dawki z występowaniem działań niepożądanych.<sup data-drug="Teveten" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Eprosartan był badany u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie rozkurczowe w spoczynku ≥95 mm Hg i <115 mm Hg) i ciężkim nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie rozkurczowe w spoczynku ≥115 mm Hg i 5

Porównanie z inhibitorami ACE

W trzech badaniach klinicznych (n = 791) wykazano, że działanie eprosartanu obniżające ciśnienie tętnicze krwi było co najmniej tak samo silne jak działanie enalaprylu – inhibitora konwertazy angiotensyny. Dodatkowo jedno badanie u chorych z ciężkim nadciśnieniem tętniczym wykazało statystycznie znamiennie większe obniżenie skurczowego ciśnienia krwi zarówno w pozycji siedzącej, jak i stojącej w przypadku stosowania eprosartanu w porównaniu z enalaprylem.⁶

Badanie MOSES – wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe

Szczególnie istotne dane kliniczne dotyczące eprosartanu pochodzą z badania MOSES (zachorowalność i śmiertelność po udarze mózgu, eprosartan w porównaniu z nitrendypiną w prewencji wtórnej). W tym otwartym, randomizowanym, prospektywnym badaniu uczestniczyło 1405 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zdarzeniami mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie, którzy otrzymywali eprosartan lub nitrendypinę. W grupie leczonej eprosartanem 78% pacjentów otrzymywało 600 mg eprosartanu raz dziennie, a 12% do 800 mg na dobę.⁷

Główny złożony punkt końcowy obejmował śmiertelność całkowitą, zdarzenia mózgowo-naczyniowe (przemijające ataki niedokrwienne (TIA), przedłużony odwracalny niedokrwienny ubytek neurologiczny (PRIND), udar) i zdarzenia sercowo-naczyniowe (niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, zatorowość płucna, zaburzenia rytmu serca zakończone zgonem), włączając zdarzenia powtarzające się.⁸

Wyniki badania MOSES wykazały, że docelowe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi zostało uzyskane w obu grupach pacjentów i utrzymywało się przez cały okres badania. W zakresie głównego punktu końcowego wykazano znacząco lepsze wyniki w grupie pacjentów leczonych eprosartanem w porównaniu do grupy leczonej nitrendypiną – zmniejszenie ryzyka o 21% (p=0,014). W analizie ograniczonej do pierwszego zdarzenia zmniejszenie ryzyka wyniosło 12% dla punktów końcowych mózgowo-naczyniowych (różnica nieznamienna statystycznie) oraz 30% dla sercowo-naczyniowych punktów końcowych (p=0,031).⁹

Korzystne efekty eprosartanu zostały osiągnięte głównie poprzez zmniejszenie częstości incydentów TIA/PRIND, niestabilnej dławicy piersiowej i niewydolności serca. W zakresie śmiertelności całkowitej nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami leczenia – w grupie leczonych eprosartanem zmarło 57 pacjentów z 681, a w grupie leczonych nitrendypiną 52 z 671 pacjentów (współczynnik ryzyka 1,07, 95% CI 0,73-1,56, p=0,725).¹⁰

Wpływ eprosartanu na układ nerkowy

Eprosartan wykazuje korzystny profil działania w kontekście funkcji nerek. Nie zaburza nerkowych mechanizmów autoregulacyjnych, co jest istotną cechą tej substancji. Badania wykazały, że u zdrowych dorosłych mężczyzn eprosartan zwiększa średni efektywny przepływ nerkowy.¹¹

Co istotne, eprosartan nie wywiera szkodliwego wpływu na czynność nerek u różnych grup pacjentów:

• pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym
• pacjentów z niewydolnością nerek w różnych stadiach zaawansowania

¹²

Eprosartan nie zmniejsza wskaźnika przesączania kłębuszkowego (GFR) u zdrowych mężczyzn, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym, ani też u chorych z niewydolnością nerek w różnych stadiach zaawansowania. Dodatkowo wykazuje działanie natriuretyczne u osób zdrowych pozostających na diecie z ograniczoną ilością soli.¹³

Ze względu na swój profil farmakodynamiczny, eprosartan można bezpiecznie stosować u chorych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym i u chorych z niewydolnością nerek różnego stopnia bez ryzyka retencji sodu oraz pogorszenia czynności nerek.¹⁴

Inne właściwości farmakodynamiczne eprosartanu

Wpływ na wydalanie kwasu moczowego

Eprosartan nie wpływa znacząco na wydalanie kwasu moczowego z moczem, co jest istotną informacją w kontekście bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z hiperurykemią lub dną moczanową.¹⁵

Objawy zależne od bradykininy

W przeciwieństwie do inhibitorów ACE, eprosartan nie nasila objawów zależnych od bradykininy, takich jak kaszel. W badaniu porównującym częstość występowania kaszlu u chorych leczonych eprosartanem i inhibitorem ACE stwierdzono, że uporczywy, suchy kaszel w grupie otrzymującej eprosartan (1,5%) występował znamiennie rzadziej (p<0,05) niż w grupie otrzymującej inhibitor konwertazy angiotensyny (5,4%).<sup data-drug="Teveten" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Eprosartan nie nasila objawów zależnych od bradykininy (powodowanych przez ACE), na przykład kaszlu. W badaniu zaprojektowanym w celu porównania częstości występowania kaszlu u chorych leczonych eprosartanem i leczonymi inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę stwierdzono, że uporczywy, suchy kaszel w grupie otrzymującej eprosartan (1,5%) występował znamiennie rzadziej (p16

W kolejnym badaniu oceniającym częstość występowania kaszlu u pacjentów, którzy uprzednio skarżyli się na kaszel podczas leczenia inhibitorem konwertazy angiotensyny, częstość występowania uporczywego, suchego kaszlu wynosiła:

• 2,6% w grupie eprosartanu
• 2,7% w grupie placebo
• 25% w grupie, której podawano inhibitor konwertazy angiotensyny (p<0,01 eprosartan vs inhibitor konwertazy angiotensyny)

<sup data-drug="Teveten" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W kolejnym badaniu, oceniającym częstość występowania kaszlu u pacjentów, którzy uprzednio skarżyli się na kaszel podczas leczenia inhibitorem konwertazy angiotensyny, częstość występowania uporczywego, suchego kaszlu wynosiła 2,6% w grupie eprosartanu, 2,7% w grupie placebo oraz 25% w grupie, której podawano inhibitor konwertazy angiotensyny (p17

Dane dotyczące bezpieczeństwa farmakodynamicznego

Podwójne blokowanie układu RAA

Istotne dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z dużych randomizowanych badań klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes). Badania te analizowały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁸

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.¹⁹

Te kluczowe badania wykazały brak istotnego korzystnego wpływu podwójnej blokady układu RAA na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne wszystkich leków z grup inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają istotne znaczenie również dla eprosartanu.²⁰

W związku z powyższymi danymi, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, w tym eprosartanu.²¹

Badanie ALTITUDE

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa farmakodynamicznego pochodzą z badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które badało korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²²

Badanie to zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren. Odnotowano w niej częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu do grupy placebo. Ponadto w grupie leczonej aliskirenem obserwowano częstsze występowanie innych zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²³

Wyniki badania ALTITUDE, podobnie jak ONTARGET i VA NEPHRON-D, podkreślają zagrożenia związane z podwójną blokadą układu renina-angiotensyna-aldosteron i mają znaczenie dla bezpiecznego stosowania eprosartanu w praktyce klinicznej.