Właściwości farmakokinetyczne
Epinefryna

Charakterystyka farmakokineyczna epinefryny

Epinefryna (adrenalina) to naturalnie występująca substancja endogenna, wytwarzana przez rdzeń nadnerczy i uwalniana do krwiobiegu w odpowiedzi na wysiłek fizyczny lub stres. Jej właściwości farmakokinetyczne mają istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście stosowania produktów leczniczych zawierających tę substancję, takich jak EpiPen Jr., EpiPen Senior oraz w połączeniach z innymi substancjami czynnymi, jak w preparatach Ubistesin i Ubistesin Forte.¹²

Metabolizm i inaktywacja

Epinefryna podlega szybkiej inaktywacji w organizmie, przede wszystkim za pośrednictwem dwóch głównych enzymów:

• Katecholo-O-metylotransferaza (COMT)
• Monoaminooksydaza (MAO)

³⁴

Wątroba odgrywa znaczącą rolę w procesie degradacji epinefryny ze względu na dużą zawartość enzymów COMT i MAO. Należy jednak podkreślić, że mimo istotnej funkcji, wątroba nie jest niezbędnym narządem w procesie metabolizmu tej substancji. Znaczną część podanej dawki epinefryny organizm wydala z moczem w postaci metabolitów.⁵⁶

Okres półtrwania i dystrybucja

Okres półtrwania epinefryny w osoczu jest bardzo krótki i wynosi około 2,5 minuty. Ta charakterystyka wskazuje na szybką eliminację substancji z krwiobiegu. Jednakże, obserwuje się interesujące zjawisko farmakokinetyczne po podaniu podskórnym i domięśniowym – miejscowe działanie naczynioskurczowe epinefryny opóźnia jej wchłanianie do krążenia ogólnego. W efekcie działanie terapeutyczne leku jest wolniejsze i trwa dłużej, niż wynikałoby to z samego okresu półtrwania.⁷⁸

Aby zoptymalizować wchłanianie epinefryny z miejsca podania, zaleca się delikatne rozmasowanie miejsca wstrzyknięcia. Ta prosta czynność może poprawić biodostępność leku.⁹¹⁰

Farmakodynamika epinefryny w preparatach złożonych

W preparatach stomatologicznych, takich jak Ubistesin i Ubistesin Forte, epinefryna pełni rolę środka obkurczającego naczynia krwionośne. Dodaje się ją do artykainy w celu spowolnienia wchłaniania artykainy do krążenia układowego, co prowadzi do wydłużenia utrzymywania się aktywnego stężenia środka znieczulającego w tkankach. Jest to szczególnie istotny mechanizm w przypadku znieczuleń miejscowych, gdzie przedłużone działanie anestetyczne jest klinicznie pożądane.¹¹¹²

Wpływ sposobu podania na farmakokinetykę

Szczególnie ważne dane dotyczące farmakokinetyki epinefryny pochodzą z badania z udziałem 35 zdrowych osób, w którym analizowano wpływ różnych metod podania leku. Uczestników badania pogrupowano według stopnia grubości warstwy podskórnej tkanki tłuszczowej uda oraz według płci. Przeprowadzono porównanie krzyżowe dwóch metod podania epinefryny:

• Wstrzyknięcie w przednio-boczną środkową część uda dawki 0,3 mg/0,3 ml za pomocą wstrzykiwacza automatycznego EpiPen
• Podanie tej samej dawki manualnie za pomocą strzykawki i igieł przeznaczonych do podawania domięśniowego

¹³¹⁴

Wyniki badania wykazały istotne zależności, które mają implikacje kliniczne:

Wpływ grubości tkanki tłuszczowej

U kobiet z grubą warstwą podskórnej tkanki tłuszczowej (ponad 20 mm odległości od skóry do mięśnia podczas maksymalnego ucisku) zaobserwowano mniejszą szybkość wchłaniania epinefryny. Przekładało się to na tendencję do niższego stężenia substancji w osoczu w ciągu pierwszych dziesięciu minut po wstrzyknięciu. ^{20 mm odległości od skóry do mięśnia podczas maksymalnego ucisku) szybkość wchłaniania epinefryny była mniejsza, co miało swoje odzwierciedlenie w tendencji do mniejszego stężenia w osoczu u takich osób w ciągu pierwszych dziesięciu minut po wstrzyknięciu (patrz punkt 4.4).”>15 20 mm odległości od skóry do mięśnia podczas maksymalnego ucisku) szybkość wchłaniania epinefryny była mniejsza, co miało swoje odzwierciedlenie w tendencji do mniejszego stężenia w osoczu u takich osób w ciągu pierwszych dziesięciu minut po wstrzyknięciu (patrz punkt 4.4).”>16}

Całkowite narażenie na epinefrynę

Pomimo różnic w szybkości wchłaniania, we wszystkich grupach osób otrzymujących EpiPen całkowite narażenie na epinefrynę w okresie od 0 do 30 minut (wyrażone jako AUC 0-30 min) było większe niż w przypadku dawki podanej za pomocą klasycznej strzykawki.¹⁷¹⁸

Ograniczenia ekstrapolacji wyników

Należy pamiętać, że tendencja do większych stężeń epinefryny w osoczu po podaniu za pomocą wstrzykiwacza automatycznego EpiPen (w porównaniu z manualnym wstrzyknięciem domięśniowym) u zdrowych osób z dobrze ukrwioną tkanką podskórną niekoniecznie może być ekstrapolowana na pacjentów ze wstrząsem anafilaktycznym. U tych pacjentów może nastąpić zmiana kierunku przepływu krwi ze skóry do mięśni nóg na skutek reakcji fizjologicznych podczas wstrząsu.¹⁹²⁰

W momencie wstrzyknięcia epinefryny należy uwzględnić możliwość wystąpienia skurczu naczyń krwionośnych skóry, co może wpływać na farmakokinetykę leku. Dodatkowo, w przytoczonym badaniu zaobserwowano dużą zmienność międzyosobniczą, jak również zmienność wewnątrzosobniczą, co utrudnia wyciągnięcie jednoznacznych wniosków.²¹²²

Parametry farmakokinetyczne epinefryny w różnych produktach leczniczych

Preparaty EpiPen

Produkty z serii EpiPen zawierają epinefrynę w różnych dawkach, dostosowanych do różnych grup pacjentów:

• EpiPen Jr.: pojedyncza dawka (0,3 ml) zawiera 150 mikrogramów (0,15 mg) epinefryny
• EpiPen Senior: pojedyncza dawka (0,3 ml) zawiera 300 mikrogramów (0,3 mg) epinefryny

²³²⁴

Preparaty Ubistesin

W produktach Ubistesin i Ubistesin Forte epinefryna występuje w połączeniu z artykainą, stanowiąc składnik preparatów do znieczuleń stomatologicznych. Zawartość epinefryny różni się w zależności od wersji preparatu:

• Ubistesin: 1 ml roztworu zawiera 0,006 mg epinefryny chlorowodorku (co odpowiada 0,005 mg epinefryny); każdy wkład 1,7 ml zawiera 0,0102 mg epinefryny chlorowodorku
• Ubistesin Forte: 1 ml roztworu zawiera 0,012 mg epinefryny chlorowodorku (co odpowiada 0,01 mg epinefryny); każdy wkład 1,7 ml zawiera 0,0204 mg epinefryny chlorowodorku

²⁵²⁶

Epinefryna jako składnik złożonych produktów anestetycznych

W preparatach znieczulających Ubistesin i Ubistesin Forte, właściwości farmakokinetyczne epinefryny odgrywają kluczową rolę we współdziałaniu z artykainą. Z danych farmakokinetycznych wynika, że w badaniach klinicznych z zastosowaniem skojarzenia artykainy chlorowodorku 40 mg/ml z epinefryną w dawce 10 lub 5 mikrogramów/ml, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) dla artykainy wahało się od 400 do 2100 ng/ml, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosił 10-12 minut.²⁷²⁸

W badaniach przeprowadzanych u dzieci, po znieczuleniu nasiękowym artykainą w dawce 2 mg/kg masy ciała, wartość Cmax wynosiła 1382 ng/ml, a Tmax 7,78 minuty.²⁹³⁰

Objaśnienie mechanizmu działania epinefryny w tych preparatach jest oparte na jej właściwościach naczynioskurczowych, które spowalniają wchłanianie artykainy do krążenia ogólnoustrojowego, tym samym wydłużając jej miejscowe działanie znieczulające.³¹³²