Właściwości farmakokinetyczne
Diklofenak sodowy

Właściwości farmakokinetyczne diklofenaku sodowego

Diklofenak sodowy charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który zależy od drogi podania leku oraz formy farmaceutycznej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tej substancji czynnej.¹

Wchłanianie

Wchłanianie po podaniu doustnym

Po podaniu doustnym na czczo diklofenak sodowy jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Ze względu na metabolizm pierwszego przejścia tylko około 50% wchłoniętej dawki jest dostępne układowo. Maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje w ciągu 2 godzin (zakres 1 do 4 godzin), zaś pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) jest proporcjonalne do dawki w zakresie od 25 mg do 150 mg.²

W przypadku tabletek dojelitowych diklofenak jest całkowicie wchłaniany podczas pasażu jelitowego. Mimo szybkiego wchłaniania, działanie terapeutyczne może być opóźnione w związku z obecnością otoczki zabezpieczającej przed działaniem soku żołądkowego. Ilość wchłoniętej dawki jest taka sama, niezależnie od przyjętego posiłku, jednak przyjmowanie tabletki podczas posiłku lub bezpośrednio po nim może opóźnić działanie terapeutyczne ze względu na wolniejszy pasaż tabletki przez żołądek.³

W przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu (np. Olfen 75 SR), średnie stężenia maksymalne wynoszące 0,5 mikrograma/ml lub 0,4 mikrograma/ml (1,6 mikromola/l lub 1,25 mikromola/l) osiągane są przeciętnie po około 4 godzinach od przyjęcia. Średnie stężenia w osoczu wynoszące 13 ng/ml (40 nmol/l) można zaobserwować jeszcze 16 godzin po podaniu produktu leczniczego.⁴

Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, jak Diclac 150 Duo, składają się z dwóch warstw: różowej zawierającej szybko uwalnianą dawkę inicjującą (1/6 dawki całkowitej) oraz białej zawierającej część o zmodyfikowanym uwalnianiu (5/6 dawki całkowitej). Uwalnianie substancji czynnej z takich tabletek następuje w określonym czasie:⁵

Wchłanianie po podaniu pozajelitowym

Przy podaniu domięśniowym (i.m.) wchłanianie diklofenaku przebiega szybko. Po domięśniowym podaniu 75 mg/ml roztworu do wstrzykiwań AKIS, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 2,603 ± 0,959 µg/ml (2,5 µg/ml stanowi ok. 8 µmol/l) jest osiągane po 34 minutach. Obszar pod krzywą stężenia AUCo-t wynosi 250,07 ± 46,89 µg/ml.min.⁶

Podobne dane uzyskano w przypadku preparatu Olfen 75. Po podaniu domięśniowym 75 mg diklofenaku, produkt leczniczy wchłania się natychmiast i osiąga średnie stężenie maksymalne około 2,558 ± 0,968 µg/ml (2,5 µg/ml ≡ 8 µmol/l) po około 20 minutach.⁷

Wchłanianie po podaniu podskórnym (s.c.) produktu AKIS w dawce 75 mg/ml również przebiega szybko. Mediana maksymalnego stężenia w osoczu o wartości 2,138 ± 0,646 µg/ml jest osiągana po 40 minutach. Obszar pod krzywą stężenia AUCo-t wynosi 261,94 ± 53,29 µg/ml.min. AUC i Cmax po podaniu podskórnym dawki 75 mg AKIS były biorównoważne z domięśniowo podaną dawką 75 mg/3 ml Voltarolu.⁸

Przy podaniu dożylnym w bolusie (i.v.) produktu AKIS w dawce 75 mg/ml wchłanianie następuje natychmiastowo, a mediana maksymalnego stężenia w osoczu o wartości około 16,505 ± 2,829 µg/ml osiągana jest w ciągu 3 minut. W badaniach farmakokinetycznych produkt AKIS 75 mg/ml w dożylnym bolusie okazał się być biorównoważny w stosunku do ampułki Voltarol 75 mg/3 ml podawanej jako 30-minutowa infuzja dożylna (100 ml) pod względem ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC0-t: 5193,46 ± 1285 ng/ml.h i 4584,13 ± 1014,20 ng/ml.h).⁹

Istotną różnicą między podaniem doustnym a pozajelitowym jest unikanie efektu pierwszego przejścia przy podaniu pozajelitowym. W związku z tym, AUC po podaniu domięśniowym, podskórnym czy dożylnym jest w przybliżeniu ponad dwa razy większe w porównaniu do podania doustnego lub doodbytniczego.^{10 11}

Wchłanianie po podaniu miejscowym

Przy stosowaniu preparatów miejscowych, ilość diklofenaku wchłaniana przez skórę jest proporcjonalna do wielkości leczonego obszaru i zależy zarówno od całkowitej zastosowanej dawki, jak i od stopnia nawodnienia skóry. Wchłanianie nie zmienia się w wyniku zastosowania opatrunku przepuszczającego wilgoć i parę.¹²

Po zastosowaniu na skórę diklofenak jest powoli wchłaniany, po czym przenika do krwi. Stężenie diklofenaku w osoczu charakteryzuje się stałym poziomem wchłaniania z plastra, niezależnie od tego, czy plaster założono rano czy wieczorem.¹³

Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na diklofenak po zastosowaniu kolejno dwóch plastrów jest niższa (<1%) niż po podaniu doustnym dobowej dawki diklofenaku sodowego.¹⁴ Po miejscowym zastosowaniu diklofenaku na stawy rąk i kolan, zmierzono stężenie diklofenaku w osoczu, błonie maziowej i płynie maziowym. Maksymalne stężenie w osoczu jest około 100 razy mniejsze niż po podaniu doustnym tej samej ilości diklofenaku.¹⁵

Dystrybucja

Diklofenak charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Substancja czynna wiąże się w 99,7% z białkami osocza, głównie z albuminami (99,4%).^{16 17 18}

Objętość dystrybucji diklofenaku ocenia się na 0,12-0,17 l/kg masy ciała.^{19 20 21}

Szczególnie istotny jest fakt, że diklofenak przenika do płynu maziowego, gdzie maksymalne stężenie występuje po 2 do 4 godzinach od osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi. Okres półtrwania w fazie eliminacji z płynu maziowego wynosi od 3 do 6 godzin. Po dwóch godzinach od osiągnięcia wartości maksymalnych w osoczu krwi, wartości stężenia substancji czynnej w płynie maziowym osiągają już większe wartości w porównaniu do osocza i stan ten utrzymuje się przez maksymalnie 12 godzin.^{22 23}

W przypadku stosowania miejscowego, diklofenak ze skóry i tkanek przenika do obszarów objętych stanem zapalnym, preferencyjnie rozprowadzając się w głębokich tkankach objętych stanem zapalnym (takich jak stawy) i pozostając tam, a nie w krwiobiegu. Diklofenak występuje w stężeniach do 20 razy większych niż w osoczu.²⁴

Metabolizm

Metabolizm diklofenaku przebiega wieloma drogami. Początkowo zachodzi częściowa glukuronidacja niezmienionej cząsteczki, ale głównie diklofenak ulega pojedynczej lub wielokrotnej hydroksylacji i metoksylacji, w wyniku czego powstaje kilka pochodnych fenolowych.²⁵

Główne metabolity fenolowe obejmują:^{26 27}

• 3′-hydroksy-diklofenak
• 4′-hydroksy-diklofenak
• 5′-hydroksy-diklofenak
• 4′,5′-dihydroksy-diklofenak
• 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak

²⁸

Większość tych metabolitów zostaje przekształcona do koniugatów glukuronidowych. Dwie z pochodnych fenolowych wykazują aktywność biologiczną, jednakże w znacznie mniejszym stopniu niż diklofenak.^{29 30}

Jeden z metabolitów – 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak – ma znacznie dłuższy okres półtrwania, jednakże jest on praktycznie nieaktywny.^{31 32}

Zauważyć należy, że przy porównaniu różnych dróg podania, około połowa diklofenaku podanego doustnie jest szybko metabolizowana w wątrobie podczas pierwszego przejścia. W związku z tym, wartość AUC po podaniu doustnym lub doodbytniczym stanowi około połowę wartości AUC po podaniu pozajelitowym takiej samej dawki.^{33 34}

Eliminacja

Całkowity klirens ogólnoustrojowy diklofenaku w osoczu wynosi 263 ± 56 ml/min (średnia wartość ± SD).^{35 36 37}

Końcowy okres półtrwania w osoczu wynosi 1-2 godziny.^{38 39 40}

Cztery z metabolitów diklofenaku, w tym dwa aktywne, mają również krótki okres półtrwania w osoczu, który wynosi 1-3 godziny.^{41 42 43}

Diklofenak i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Około 60% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonych z glukuronidami, niezmienionych cząsteczek i metabolitów, z których większość jest przekształcana do koniugatów glukuronowych.^{44 45}

Ważne jest, że mniej niż 1% produktu leczniczego jest wydalane w postaci niezmienionej.^{46 47 48}

Pozostała część dawki ulega wydaleniu w postaci metabolitów z żółcią w kale. Szacuje się, że około 35% dawki jest wydalane z żółcią.^{49 50 51}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie obserwowano istotnych różnic zależnych od wieku w zakresie wchłaniania, metabolizmu lub wydalania diklofenaku.^{52 53 54}

Pacjenci z niewydolnością nerek

Kinetyka pojedynczej dawki z zastosowaniem typowego schematu dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek nie wskazuje na występowanie kumulacji niezmienionej substancji czynnej.^{55 56}

Natomiast w przypadku klirensu kreatyniny <10 ml/min stężenie hydroksypochodnych diklofenaku w osoczu obliczone w stanie równowagi dynamicznej jest o ok. 4 razy większe w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednakże ostatecznie pochodne te są wydalane z żółcią.^{57 58 59}

Pacjenci z chorobą wątroby

Kinetyka i metabolizm diklofenaku są takie same u pacjentów ze zdrową wątrobą i u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby lub wyrównaną marskością wątroby.^{60 61 62}

Dzieci

U dzieci po podaniu odpowiedniej dawki (mg/kg masy ciała) stężenia osiągane w osoczu są porównywalne do stężeń uzyskiwanych u osób dorosłych.⁶³

Szczególne właściwości farmakokinetyczne leków złożonych

W przypadku leku Arthrotec i Arthrotec Forte, zawierających diklofenak sodowy i mizoprostol, profil farmakokinetyczny obu substancji czynnych jest zbliżony do profilu oddzielnie podawanych tabletek zawierających te składniki. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy tymi substancjami czynnymi.^{64 65}

Przeprowadzono badania po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym porównujące właściwości farmakokinetyczne produktu Arthrotec i diklofenaku oraz mizoprostolu podawanych oddzielnie. Wykazano biorównoważność obu sposobów podawania diklofenaku dla AUC i szybkości wchłaniania. W stanie stacjonarnym i na czczo wykazano biorównoważność pod względem AUC. Jedzenie jednak zmniejszało szybkość i stopień wchłaniania diklofenaku podawanego zarówno w produkcie Arthrotec, jak i diklofenaku podawanego oddzielnie.^{66 67}