Właściwości farmakodynamiczne
Cefazolina

Właściwości farmakodynamiczne cefazoliny

Cefazolina jest półsyntetyczną cefalosporyną pierwszej generacji, przeznaczoną do podawania pozajelitowego (domięśniowego i dożylnego). Należy do grupy farmakoterapeutycznej antybiotyków beta-laktamowych, a dokładniej cefalosporyn pierwszej generacji, sklasyfikowanych kodem ATC J01DB04.¹²

Mechanizm działania

Mechanizm działania bakteriobójczego cefazoliny polega na hamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii w fazie wzrostu poprzez blokowanie białek wiążących penicylinę (PBP), takich jak transpeptydazy. Prowadzi to do działania bakteriobójczego.³⁴

Miejscem docelowym działania antybiotyku są białka wiążące penicyliny, zlokalizowane w błonie protoplazmatycznej. Białka te pełnią funkcje enzymatyczne (transpeptydazy, karboksydazy) w syntezie ściany komórkowej bakterii. Związanie się cefazoliny z PBP o aktywności transpeptydazy hamuje tworzenie wiązań pomiędzy pentapeptydami mukopolisacharydu ściany komórkowej bakterii. W dalszym etapie, na skutek aktywacji enzymów autolitycznych (hydrolaz) dochodzi do osmolizy komórki bakteryjnej.⁵

Zależności farmakodynamiczno-farmakokinetyczne (PK/PD)

W przypadku cefalosporyn, w tym cefazoliny, najważniejszym wskaźnikiem farmakokinetyczno-farmakodynamicznym, który koreluje ze skutecznością in vivo, jest wartość procentowa okresu dawkowania, gdy stężenie leku w postaci niezwiązanej pozostaje powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) cefazoliny dla poszczególnych gatunków docelowych (tj. %T>MIC).^{MIC).”>6MIC).”>7 MIC).”>8}

Skuteczność zatem zależy zasadniczo od czasu, w którym stężenie substancji czynnej jest powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) drobnoustroju.⁹¹⁰

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na cefazolinę może być wynikiem następujących mechanizmów:¹¹¹²

Inaktywacja przez beta-laktamazy

Cefazolina wykazuje wysoką stabilność wobec penicylinaz bakterii Gram-dodatnich, ale tylko niską stabilność wobec beta-laktamaz kodowanych przez plazmidy, np. beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum działania (ESBLs) lub beta-laktamaz chromosomalnych typu AmpC.¹³¹⁴

Zmniejszone powinowactwo PBP do cefazoliny

Oporność nabyta pneumokoków i innych paciorkowców jest spowodowana przez zmiany w białkach wiążących penicylinę (PBP) powstałe w wyniku mutacji. Oporność metycylinoopornych i oksacylinoopornych gronkowców powstaje w wyniku wytwarzania dodatkowego PBP o zmniejszonym powinowactwie do cefazoliny.¹⁵¹⁶

Zmniejszona penetracja przez ścianę komórkową

Niewystarczające przenikanie cefazoliny przez zewnętrzną ścianę komórkową bakterii Gram-ujemnych może prowadzić do niedostatecznego zahamowania PBP.¹⁷¹⁸

Pompy efflux

Cefazolina może być aktywnie usuwana z wnętrza komórki bakteryjnej przez pompy typu „efflux”.¹⁹²⁰

Istnieje częściowa lub całkowita oporność krzyżowa cefazoliny z innymi cefalosporynami i penicylinami.²¹²² Na przykład, szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę wykazują oporność krzyżową na cefazolinę.²³

Wrażliwość mikrobiologiczna

Stężenia graniczne

Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST), ustalone zostały następujące wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla cefazoliny:

^{24 4 mg/L. Paciorkowce zieleniejące ≤ 0,5 mg/L > 0,5 mg/L. PK-PD (Wartości graniczne nie odnoszące się do gatunku) ≤1 >2 mg/L”>25}

Interpretacja wrażliwości

• Wrażliwość gronkowców na cefalosporyny określa się na podstawie oznaczania wrażliwości na cefoksytynę, z wyjątkiem ceftazydymu z awibaktamem, ceftibutenu, ceftolozanu z tazobaktamem, dla których nie określono wartości granicznych i których nie należy stosować w leczeniu zakażeń gronkowcowych. Niektóre szczepy S. aureus oporne na metycylinę są wrażliwe na ceftarolinę.
• Wrażliwość paciorkowców grup A, B, C i G na cefalosporyny określa się na podstawie oznaczania wrażliwości na penicylinę benzylową.

²⁶²⁷

Spektrum działania i wrażliwość drobnoustrojów

Częstość występowania nabytej oporności niektórych gatunków drobnoustrojów może być różna w zależności od rejonu geograficznego i czasu wyizolowania danego drobnoustroju. Konieczne są zatem informacje o charakterze lokalnym, zwłaszcza podczas leczenia zakażeń ciężkich. W razie potrzeby należy uzyskać poradę specjalisty w przypadku, gdy lokalna częstość występowania oporności wskazuje, że skuteczność cefazoliny jest wątpliwa. Zwłaszcza w przypadku zakażeń ciężkich lub niepowodzenia terapii należy przeprowadzić badanie mikrobiologiczne, łącznie z identyfikacją drobnoustroju oraz jego wrażliwości na cefazolinę.²⁸²⁹

Gatunki powszechnie wrażliwe

Bakterie Gram-dodatnie tlenowe:

• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)

³⁰³¹³²

Gatunki, u których oporność nabyta może stanowić problem

Bakterie Gram-dodatnie tlenowe:

• Beta-hemolizujące paciorkowce grup A, B, C i G
• Staphylococcus epidermidis (wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus pneumoniae

Bakterie Gram-ujemne tlenowe:

• Haemophilus influenzae

³³³⁴³⁵

Gatunki naturalnie oporne

Bakterie Gram-dodatnie tlenowe:

• Staphylococcus aureus (oporne na metycylinę)
• Enterococcus spp.

Bakterie Gram-ujemne tlenowe:

• Citrobacter spp.
• Enterobacter spp.
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Proteus stuartii
• Proteus vulgaris
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia spp.
• Acinetobacter spp.

³⁶³⁷³⁸

Szczegółowy zakres działania cefazoliny

Cefazolina wykazuje działanie bakteriobójcze wobec następujących drobnoustrojów:

Bakterie Gram-dodatnie

• Staphylococcus aureus, w tym szczepy wytwarzające penicylinazy (tylko szczepy metycylinowrażliwe)
• Staphylococcus epidermidis
• Streptococcus pyogenes – paciorkowce β-hemolizujące grupy A
• Streptococcus pneumoniae (tylko szczepy wrażliwe na penicylinę)
• Streptococcus viridans

³⁹⁴⁰

Bakterie Gram-ujemne

• Escherichia coli
• Klebsiella spp.
• Proteus mirabilis
• Enterobacter aerogenes
• Haemophilus influenzae

⁴¹⁴²

Drobnoustroje niewrażliwe na cefazolinę

Cefazolina nie działa na:⁴³

• gronkowce metycylinooporne
• enterokoki
• indolo-dodatnie szczepy Proteus (np. P. vulgaris)
• Enterobacter cloacae
• Morganella morganii
• Providencia rettgeri
• Serratia spp.
• Pseudomonas spp.
• Acinetobacter calcoaceticus

⁴⁴

Szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę wykazują oporność krzyżową na cefazolinę.⁴⁵