Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Acytretyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania acytretyny

Acytretyna jest retinoidem stosowanym w leczeniu ciężkich postaci łuszczycy i innych zaburzeń rogowacenia. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa tej substancji pochodzą z szeregu badań, które oceniały jej toksyczność ostrą, podострą, przewlekłą, a także potencjał teratogenny, mutagenny i rakotwórczy. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania acytretyny.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej wykazano, że zarówno szczury jak i myszy wykazywały bardzo dobrą tolerancję na jednorazowe dawki doustne acytretyny. Wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) u tych gatunków przekraczała 8 g/kg masy ciała, co wskazuje na niską toksyczność ostrą substancji.²

Toksyczność podostra

W badaniach toksyczności podoсtrej na psach obserwowano dobrą tolerancję dawek acytretyny zwiększanych cotygodniowo od 10 do 100 mg/kg masy ciała/dobę przez okres 6 tygodni podawanych codziennie.³

Badania nad metabolitem acytretyny, 13-cis-acytretyną, prowadzone przez 3 tygodnie w dawce do 100 mg/kg masy ciała/dobę wykazały jedynie zależne od dawki niewielkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu, HDL i LDL.⁴

U szczurów podawanie acytretyny w dawce 5 mg/kg masy ciała/dobę przez 4 tygodnie nie powodowało żadnych działań niepożądanych. Natomiast przy wyższych dawkach zaobserwowano następujące efekty:⁵

• Dawki 10 lub 20 mg/kg masy ciała/dobę – objawy hiperwitaminozy A, takie jak zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej i stężenia trójglicerydów w osoczu, ścieńczenie substancji korowej kości i złamania kości
• Dawki 40 i 80 mg/kg masy ciała/dobę – słaba tolerancja z ciężkimi objawami hiperwitaminozy A, choć były one odwracalne po zaprzestaniu leczenia

⁶

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej na szczurach wykazały, że podawanie acytretyny w dawkach doustnych 0,5 lub 1 mg/kg masy ciała na dobę przez 26 tygodni nie powodowało działania toksycznego. Przy dobowych dawkach 3 mg/kg masy ciała zaobserwowano zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia cholesterolu, trójglicerydów, fosfatazy alkalicznej, HDL i LDL oraz podatność na zaburzenia kostnienia.⁷

U psów, podawanie acytretyny w dawkach doustnych 5 i 15 mg/kg masy ciała na dobę przez 52 tygodnie było na ogół dobrze tolerowane. Histologicznie obserwowano łagodną hiperplazję naskórka i gruczołów łojowych. Przy dawkach dobowych 30 i 50 mg/kg masy ciała wystąpiła:⁸

• Hiperplazja naskórka, gruczołów łojowych i potowych, zwłaszcza w zewnętrznym przewodzie słuchowym
• Leukocytoza i zmiany w ogólnym stanie zdrowia
• Przy najwyższej dawce – zahamowanie procesu powstawania plemników

⁹

Co istotne, efekty te były bardziej nasilone u samców niż u samic i były odwracalne po zaprzestaniu leczenia.¹⁰

Potencjał mutagenny i rakotwórczość

Badania mutagenności przeprowadzone in vitro i in vivo wykazały, że ani acytretyna ani jej metabolit 13-cis-acytretyna nie powodują nieprawidłowości chromosomalnych, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego.¹¹

W badaniach rakotwórczości u szczurów leczonych doustnie maksymalną dawką 3 mg/kg masy ciała/dobę przez 2 lata nie wykryto działania rakotwórczego. Co ciekawe, zaobserwowano, że w grupie, w której stosowano największe dawki, zmniejszyła się częstość występowania licznych nowotworów i nowotworów sutka u samic w porównaniu z grupą kontrolną, co sugeruje potencjalne działanie ochronne acytretyny.¹²

Toksyczność dla zarodków i teratogenność

Acytretyna wykazuje wyraźne działanie teratogenne zależne od dawki, które zaobserwowano w badaniach na różnych gatunkach zwierząt:

Badania na szczurach

U szczurów, którym podawano acytretynę, zaobserwowano następujące efekty w zależności od dawki:¹³

• Dawka 7,5 mg/kg masy ciała/dobę od 7. do 16. dnia ciąży – brak wpływu na zarodek lub płód
• Dawka 15 mg/kg masy ciała/dobę – ograniczone działanie teratogenne na układ kostny
• Dawka 30 mg/kg masy ciała/dobę – wyraźne działanie teratogenne, objawiające się rozszczepem podniebienia oraz wadami rozwojowymi kości ramiennej, łokciowej i promieniowej

¹⁴

Badania na myszach

U myszy działanie teratogenne występowało już po dawkach 3 i 10 mg/kg masy ciała/dobę, objawiając się:¹⁵

• Wadami rozwojowymi w układzie kostnym (czaszka, podniebienie twarde, kości długie)
• Wadami rozwojowymi różnych narządów (mózg, nerki, oczy)

¹⁶

Badania na królikach

U królików zaobserwowano:¹⁷

• Dawka 0,6 mg/kg masy ciała/dobę – niewielkie zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych mózgu i rozszczepu podniebienia
• Dawka 2 mg/kg masy ciała/dobę – toksyczność dla zarodków; śmiertelność okołoporodowa zwiększona do 80%, związana z różnymi wadami rozwojowymi podniebienia, kończyn i zaburzeniami kostnienia

¹⁸

Badania cytogenetyczne

Badania cytogenetyczne przeprowadzone u mężczyzn nie dowiodły, że acytretyna w dawkach terapeutycznych prowadzi do zaburzeń procesu powstawania plemników.¹⁹

Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa

W oparciu o aktualny stan wiedzy, acytretyna w dawkach terapeutycznych:²⁰

• Nie posiada właściwości mutagennych
• Nie wykazuje negatywnego wpływu na liczbę, ruchliwość i morfologię plemników
• Nie stanowi zagrożenia dla powstawania i rozwoju zarodków lub płodów, których ojcami są mężczyźni przyjmujący acytretynę

²¹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Zebrane dane przedkliniczne wskazują, że acytretyna jest substancją o relatywnie niskim potencjale toksyczności ostrej. Przy długotrwałym podawaniu i wysokich dawkach może powodować objawy hiperwitaminozy A, które są jednak odwracalne. Najistotniejszym aspektem bezpieczeństwa acytretyny jest jej silne działanie teratogenne, obserwowane u wszystkich badanych gatunków zwierząt, często przy dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Jednocześnie, substancja nie wykazuje działania mutagennego ani rakotwórczego, a nawet może wykazywać działanie ochronne przed rozwojem niektórych nowotworów.²²

Należy zwrócić uwagę, że w charakterystyce produktu leczniczego Neotigason (zawierającego tę samą substancję czynną – acytretynę) w punkcie dotyczącym przedklinicznych danych o bezpieczeństwie wskazano „Brak danych”, co może sugerować, że dane przedkliniczne przedstawione dla produktu Acitren są najnowszymi i najbardziej kompletnymi danymi dostępnymi dla tej substancji.²³