Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Acytretyna

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania acytretyny

Acytretyna, substancja czynna zawarta w produktach leczniczych Acitren i Neotigason, wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na szereg istotnych zagrożeń związanych z jej stosowaniem. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności, które należy podjąć przepisując leczenie tą substancją.^{1 2}

Działanie teratogenne

Acytretyna jest lekiem o silnym działaniu teratogennym u ludzi, powodującym ciężkie i zagrażające życiu wady rozwojowe u nienarodzonego dziecka. Typowe wady rozwojowe wywołane działaniem retynoidów dotyczą głównie ośrodkowego układu nerwowego, serca i głównych naczyń krwionośnych. Należy spodziewać się wystąpienia znacznego odsetka tych wad rozwojowych u nienarodzonego dziecka, nawet jeśli acytretyna była przyjmowana tylko przez krótki okres w czasie ciąży.³

Z uwagi na działanie teratogenne, produkty zawierające acytretynę są bezwzględnie przeciwwskazane do stosowania u:^{4 5}

• kobiet w ciąży
• kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione zostały wszystkie warunki Programu Zapobiegania Ciąży

Program Zapobiegania Ciąży

Ze względu na działanie teratogenne acytretyny, leki zawierające tę substancję podlegają rygorystycznemu Programowi Zapobiegania Ciąży. Acytretyna jest przeciwwskazana u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione zostały wszystkie poniższe warunki:^{6 7}

• U pacjentki występuje ciężkie, oporne na leczenie zaburzenie rogowacenia skóry (w przypadku Acitren) lub ciężka postać łuszczycy, w tym łuszczyca erytrodermiczna uogólniona, miejscowa łuszczyca krostkowa lub ciężkie zaburzenia rogowacenia, jak np. wrodzona rybia łuska, łupież czerwony mieszkowy, choroba Dariera, inne zaburzenia rogowacenia skóry, które nie poddają się innym metodom leczenia (w przypadku Neotigason).^{8 9}
• Możliwość zajścia w ciążę musi zostać oceniona dla wszystkich pacjentek.^{10 11}
• Pacjentka rozumie ryzyko działań teratogennych.^{12 13}
• Pacjentka rozumie konieczność ścisłej comiesięcznej obserwacji.^{14 15}
• Pacjentka rozumie i akceptuje konieczność stosowania skutecznej, nieprzerywanej antykoncepcji przez 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 3 lata po zakończeniu leczenia. Należy stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika.^{16 17}
• Przy wyborze metody antykoncepcji należy w każdym przypadku wziąć pod uwagę indywidualne uwarunkowania, z uwzględnieniem ich omówienia z pacjentką, tak aby zapewnić jej zaangażowanie i stosowanie się do zaleceń dotyczących wybranych środków.^{18 19}
• Nawet jeśli u pacjentki nie występuje miesiączka, pacjentka musi przestrzegać wszystkich zaleceń w zakresie skutecznej antykoncepcji.^{20 21}
• Pacjentka jest poinformowana o potencjalnych konsekwencjach zajścia w ciążę, jest ich świadoma oraz rozumie konieczność szybkiej konsultacji z lekarzem w razie ryzyka zajścia w ciążę lub podejrzenia, że jest w ciąży.^{22 23}
• Pacjentka rozumie i akceptuje konieczność regularnego poddawania się testom ciążowym przed leczeniem, w trakcie leczenia – optymalnie co miesiąc – oraz okresowo w odstępach co 1 do 3 miesięcy przez okres 3 lat od zakończenia leczenia.^{24 25}
• Pacjentka poświadcza, że zrozumiała zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem acytretyny.^{26 27}

Warunki te dotyczą również kobiet, które nie są obecnie aktywne seksualnie, chyba że lekarz wystawiający receptę uzna, iż istnieją jednoznaczne powody wskazujące, że nie ma ryzyka zajścia w ciążę.^{28 29}

Obowiązki lekarza prowadzącego

Lekarz wystawiający receptę na produkt leczniczy zawierający acytretynę powinien upewnić się, że:^{30 31}

• Pacjentka przestrzega wymagań dotyczących zapobiegania ciąży podanych powyżej i potwierdziła, że zrozumiała te zagadnienia.^{32 33}
• Pacjentka potwierdziła zapoznanie się z wyżej wymienionymi wymaganiami.^{34 35}
• Pacjentka rozumie, że musi konsekwentnie i prawidłowo stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 3 lata po zakończeniu leczenia.^{36 37}
• Ujemny wynik testu ciążowego uzyskano przed leczeniem, w trakcie leczenia oraz okresowo co 1 do 3 miesięcy przez 3 lata po zakończeniu leczenia. Należy udokumentować terminy i wyniki testów ciążowych.^{38 39}

Antykoncepcja i testy ciążowe

Antykoncepcja

Pacjentkom należy przekazać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i skierować je w celu uzyskania porady w sprawie antykoncepcji, jeśli nie stosują one skutecznej antykoncepcji. Jeśli lekarz wystawiający receptę nie ma kompetencji, aby udzielić takich informacji, pacjentkę należy skierować do odpowiedniego lekarza specjalisty.⁴⁰

Jako niezbędne minimum, pacjentki, które mogą zajść w ciążę muszą stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika przez co najmniej jeden miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 3 lata po zakończeniu leczenia acytretyną, nawet w przypadku całkowitego braku miesiączek.⁴¹

Testy ciążowe

Zgodnie z miejscową praktyką, zalecane jest przeprowadzenie nadzorowanych przez personel medyczny testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mlU/mL w sposób opisany poniżej:⁴²

Przed rozpoczęciem terapii

Co najmniej jeden miesiąc po rozpoczęciu stosowania antykoncepcji oraz krótko (optymalnie na kilka dni) przed pierwszym przepisaniem produktu leczniczego, u pacjentki powinien być przeprowadzony test ciążowy nadzorowany przez personel medyczny. Test ten powinien wykazać, że pacjentka nie jest w ciąży w momencie rozpoczęcia leczenia acytretyną.⁴³

Wizyty kontrolne

Wizyty kontrolne należy przeprowadzać w regularnych odstępach czasu, optymalnie co miesiąc. Należy ustalić konieczność przeprowadzenia wielokrotnych comiesięcznych testów ciążowych zgodnie z lokalnymi praktykami, biorąc pod uwagę między innymi aktywność seksualną pacjentki, ostatnie cykle miesiączkowe (zaburzenia miesiączkowania, nieregularne miesiączkowanie lub całkowity brak miesiączek) oraz metodę antykoncepcji. Jeśli jest to wskazane, kontrolne testy ciążowe należy przeprowadzić w dniu wizyty, podczas której lekarz przepisze produkt leczniczy lub w ciągu 3 dni przed tą wizytą.⁴⁴

Zakończenie leczenia

Przez okres 3 lat po zakończeniu leczenia, u kobiet należy wykonywać okresowo testy ciążowe w odstępach co 1 do 3 miesięcy.⁴⁵

Ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania produktu leczniczego

Kobietom w wieku rozrodczym należy optymalnie przepisywać acytretynę w ilości ograniczonej do 30 dni leczenia, w celu zapewnienia regularnego odbywania wizyt kontrolnych, w tym testów ciążowych i monitorowania. Najlepiej, aby wykonanie testu ciążowego, wypisanie recepty i zrealizowanie recepty na produkt leczniczy z acytretyną nastąpiło tego samego dnia.⁴⁶

Comiesięczne wizyty kontrolne pozwalają zagwarantować regularne przeprowadzanie testów ciążowych i monitorowanie oraz upewnienie się, że pacjentka nie jest w ciąży przed otrzymaniem kolejnego cyklu kuracji.⁴⁷

Pacjenci płci męskiej

Dostępne dane sugerują, że poziom ekspozycji matki na acytretynę zawarty w spermie pacjentów leczonych tym produktem nie jest wystarczająco wysoki, aby był związany z teratogennym działaniem. Pacjenci płci męskiej powinni pamiętać, że nie wolno im dzielić się produktem leczniczym z żadną inną osobą, a szczególnie z kobietami.⁴⁸

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjentów należy pouczyć, aby nigdy nie przekazywali produktu leczniczego innej osobie i aby zwrócili wszystkie niezużyte kapsułki farmaceucie po zakończeniu leczenia.⁴⁹

Pacjenci nie powinni być dawcami krwi w trakcie terapii i przez 3 lata po zaprzestaniu przyjmowania acytretyny, z powodu potencjalnego zagrożenia dla płodu u pacjentki w ciąży otrzymującej transfuzję krwi.⁵⁰

Materiały edukacyjne

Aby pomóc w zapobieganiu ekspozycji płodu na działanie acytretyny, lekarzom wypisującym receptę, farmaceutom i pacjentom przedstawiciel podmiotu odpowiedzialnego udostępni materiały edukacyjne w celu zwiększenia skuteczności ostrzeżeń o teratogenności acytretyny, udzielenia porad na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii i poinformowania o konieczności przeprowadzania testów ciążowych.⁵¹

Wszyscy pacjenci, zarówno mężczyźni, jak i kobiety, powinni otrzymać od lekarza wyczerpujące informacje na temat ryzyka teratogennego i rygorystycznych metod zapobiegania ciąży, które podano w Programie Zapobiegania Ciąży.⁵²

Zaburzenia psychiczne

U pacjentów leczonych retynoidami o działaniu ogólnym (w tym acytretyną) zgłaszano wystąpienie depresji, nasilenie się depresji, stany lękowe i zmiany nastroju. U pacjentów z objawami depresji w wywiadzie należy zachować szczególną ostrożność. Pacjenci muszą być monitorowani pod względem oznak depresji i w razie potrzeby odpowiednio leczeni. Edukacja rodziny lub przyjaciół pacjenta może pomóc w wykryciu jakiegokolwiek pogorszenia stanu psychicznego.⁵³

Acytretyna i alkohol

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne przyjmowanie acytretyny i etanolu może powodować powstawanie etretynatu. Etretynat jest wysoce teratogenny i ma dłuższy niż acytretyna okres półtrwania (około 120 dni). Kobietom w wieku rozrodczym nie wolno spożywać alkoholu (zawartego w napojach, pokarmie lub lekach) podczas leczenia acytretyną i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia. Przez 3 lata po zakończeniu leczenia acytretyną muszą być stosowane skuteczne metody zapobiegania ciąży i wykonywane testy ciążowe.⁵⁴

Monitorowanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia acytretyną oraz co 1-2 tygodnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co 3 miesiące przez cały okres leczenia należy monitorować czynność wątroby. W przypadku nieprawidłowych wyników badań, kontrolę należy przeprowadzać co tydzień. Jeśli czynność wątroby nie powraca do normy lub nadal się pogarsza, leczenie acytretyną musi zostać przerwane. W takich przypadkach zalecane jest kontrolowanie czynności wątroby przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia.⁵⁵

Kontrola lipidów osoczowych

Stężenie cholesterolu i trójglicerydów w osoczu (na czczo) musi być monitorowane przed rozpoczęciem leczenia, miesiąc po rozpoczęciu leczenia i następnie co 3 miesiące podczas leczenia. Leczenie acytretyną należy przerwać, jeśli wystąpi niekontrolowana hipertriglicerydemia lub objawy zapalenia trzustki.⁵⁶

Pacjenci z czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych

Pacjenci z czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, np. z nadciśnieniem tętniczym, powinni być regularnie kontrolowani podczas leczenia acytretyną.⁵⁷

Zaburzenia widzenia

W trakcie leczenia acytretyną zgłaszano przypadki pogorszenia widzenia w nocy. Należy uprzedzić pacjentów o możliwości wystąpienia zaburzeń widzenia i ostrzec ich przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn w nocy. Należy uważnie monitorować zaburzenia widzenia.⁵⁸

Nadciśnienie śródczaszkowe

Odnotowano rzadkie przypadki łagodnego nadciśnienia śródczaszkowego. Pacjenci z ciężkim bólem głowy, nudnościami, wymiotami i zaburzeniami widzenia powinni natychmiast przerwać stosowanie acytretyny i poddać się badaniom i opiece neurologicznej.⁵⁹

Zaburzenia kostnienia

U dorosłych pacjentów, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, podczas długotrwałego leczenia acytretyną należy prowadzić stosowne badania okresowe w kierunku możliwych zaburzeń kostnienia. Jeśli takie zaburzenia wystąpią, kontynuacja leczenia powinna zostać omówiona z pacjentem na podstawie analizy ryzyka i korzyści z leczenia.⁶⁰

Stosowanie u dzieci

Istnieją nieliczne doniesienia o zmianach kostnych u dzieci, w tym o przedwczesnym zarastaniu nasad kości, hiperostozie i zwapnieniach pozakostnych po długotrwałym leczeniu etretynatem; zmiany te mogą wystąpić również podczas leczenia acytretyną. Z tego względu należy ściśle monitorować parametry wzrostu i rozwoju kości u dzieci.⁶¹

Należy podkreślić, że do chwili obecnej nie są znane wszystkie skutki długotrwałego leczenia acytretyną.⁶²

Ekspozycja na promieniowanie UV

Retynoidy nasilają działanie promieniowania UV, dlatego należy unikać ekspozycji na intensywne promieniowanie słoneczne i stosowania lamp ultrafioletowych (solaria) bez nadzoru. Jeśli to konieczne, należy stosować produkty przeciwsłoneczne z filtrem ochronnym co najmniej SPF 15.⁶³

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka

U pacjentów z cukrzycą, uzależnieniem od alkoholu, pacjentów z otyłością, z czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych lub zaburzeniem metabolizmu lipidów, podczas leczenia acytretyną wymagane są częstsze kontrole stężenia lipidów w surowicy i (lub) stężenia cukru we krwi oraz innych wskaźników ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, np. takich jak ciśnienie tętnicze krwi.⁶⁴

U pacjentów chorych na cukrzycę, stosowanie retynoidów może zarówno poprawiać jak i pogarszać tolerancję na glukozę. Stąd w początkowej fazie leczenia wskazane są częstsze kontrole stężenia cukru we krwi.⁶⁵

U wszystkich pacjentów z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, u których wskaźniki ryzyka nie powrócą do wartości prawidłowych lub ulegną dalszemu pogorszeniu, należy rozważyć zmniejszenie dawki acytretyny lub zaprzestanie leczenia acytretyną.⁶⁶

Inne ostrzeżenia

Po wprowadzeniu produktu leczniczego Acitren do obrotu na całym świecie odnotowano bardzo rzadkie przypadki zespołu przesiąkania włośniczek/zespołu kwasu retynowego.⁶⁷

Po wprowadzeniu produktu do obrotu na całym świecie odnotowano bardzo rzadkie przypadki złuszczającego zapalenia skóry.⁶⁸

Pacjenci z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego Acitren.⁶⁹

Produkt leczniczy Acitren zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, twardą, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁷⁰