Właściwości farmakodynamiczne leku Zopridoxin

Olanzapina, substancja czynna preparatu Zopridoxin, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, a dokładniej do pochodnych diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05A H03). Jest to substancja o złożonym mechanizmie działania, wykazująca właściwości przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój.¹

Powinowactwo do receptorów

W badaniach przedklinicznych wykazano, że olanzapina wykazuje wysokie powinowactwo (Ki <100 nM) do wielu typów receptorów, co warunkuje jej złożony profil farmakodynamiczny. Wśród receptorów, z którymi wiąże się olanzapina, można wymienić:²

• Receptory serotoninowe: 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆
• Receptory dopaminowe: D₁, D₂, D₃, D₄, D₅
• Cholinergiczne receptory muskarynowe: M₁-M₅
• Receptory α₁-adrenergiczne
• Receptory histaminowe H₁

Badania przedkliniczne

Badania behawioralne na zwierzętach potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z profilem wiązania do wymienionych receptorów. Istotną cechą olanzapiny, wykazaną w badaniach in vitro, jest jej większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT₂ niż do receptorów dopaminowych D₂. Analogicznie, w badaniach in vivo olanzapina wykazywała większą aktywność wobec receptorów 5HT₂ niż receptorów D₂.³

Badania elektrofizjologiczne dostarczyły istotnych informacji na temat mechanizmu działania olanzapiny. Wykazano, że selektywnie redukuje ona pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), jednocześnie wywierając niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które są zaangażowane w kontrolę czynności motorycznych. Ta selektywność działania może tłumaczyć mniejsze ryzyko wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.⁴

Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, co stanowi test aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż te, które wywoływały katalepsję – zjawisko wskazujące na wystąpienie działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. Interesującą cechą olanzapiny, odróżniającą ją od innych leków przeciwpsychotycznych, jest zwiększanie odpowiedzi w testach oceniających działanie przeciwlękowe.⁵

Badania obrazowe

Zaawansowane techniki obrazowania mózgu potwierdziły unikalny profil farmakodynamiczny olanzapiny. W badaniu z zastosowaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) przeprowadzonym u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej doustnej dawki 10 mg olanzapiny stwierdzono większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT_2A niż receptorów dopaminowych D₂.⁶

Uzupełnieniem tych badań były wyniki uzyskane metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) u pacjentów ze schizofrenią. Zaobserwowano, że u osób odpowiadających na leczenie olanzapiną występowało mniejsze wysycenie receptorów D₂ w prążkowiu w porównaniu z pacjentami odpowiadającymi na leczenie rysperydonem i niektórymi innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Wysycenie to było natomiast porównywalne do obserwowanego u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.⁷

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych. Wyniki dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, wykazały statystycznie istotną przewagę olanzapiny. Stwierdzono znaczącą poprawę zarówno w zakresie objawów pozytywnych, jak i negatywnych.⁸

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których występowały objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnia wartość wyjściowa w skali depresji Montgomery-Asberg: 16,6). Drugorzędowa analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju na końcu badania w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie istotną poprawę (p=0,001) na korzyść olanzapiny (-6,0 punktów) w porównaniu z haloperydolem (-3,1 punktów), co wskazuje na dodatkowy korzystny wpływ leku na objawy depresyjne towarzyszące schizofrenii.⁹

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również wysoką skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Po trzech tygodniach leczenia pacjentów z manią lub epizodem mieszanym, olanzapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo oraz solą semisodową kwasu walproinowego w zmniejszaniu objawów manii. Efektywność olanzapiny w tym wskazaniu była porównywalna z haloperydolem, mierzona odsetkiem pacjentów, u których uzyskano remisję objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹⁰

Skuteczność w terapii skojarzonej

Interesujące wyniki uzyskano w badaniu oceniającym skuteczność dołączenia olanzapiny do schematu leczenia z zastosowaniem litu lub walproinianu. U pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (jako uzupełnienie dotychczasowej terapii) powodowało po 6 tygodniach większą redukcję objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem.¹¹

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po leczeniu olanzapiną i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, którym był nawrót choroby dwubiegunowej. Dodatkowo stwierdzono statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom zarówno manii, jak i depresji.¹²

W kolejnym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom, przeprowadzonym u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zrandomizowano ich do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w stosunku do litu w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p=0,055).¹³

W badaniu o dłuższym, 18-miesięcznym okresie obserwacji, przeprowadzonym u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny w skojarzeniu z litem albo z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej definiowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności leczenia olanzapiną w populacji młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone. Dostępne wyniki pochodzą z krótkotrwałych badań, które objęły mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Badania te dotyczyły leczenia schizofrenii (6 tygodni) oraz epizodów manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie). Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę.¹⁵

Należy zwrócić uwagę na istotne różnice w profilu bezpieczeństwa olanzapiny u młodzieży w porównaniu z populacją dorosłych. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większy przyrost masy ciała niż u dorosłych. Również wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny była większa u młodzieży niż u dorosłych pacjentów.¹⁶

Brak jest danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u młodzieży. Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania w tej grupie wiekowej są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.¹⁷