Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Produkt leczniczy Zopridoxin w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej wykazuje biorównoważność z tabletkami powlekanymi zawierającymi olanzapinę, zarówno pod względem szybkości jak i stopnia wchłaniania substancji czynnej. Oznacza to, że tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej mogą być stosowane zamiennie z tabletkami powlekanymi, zachowując ten sam profil farmakokinetyczny.¹

Wchłanianie

Olanzapina charakteryzuje się dobrą absorpcją po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w czasie 5-8 godzin po przyjęciu. Istotne jest, że przyjmowanie pokarmu nie wywiera wpływu na proces wchłaniania olanzapiny, co zwiększa wygodę stosowania leku. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań porównujących bezwzględną dostępność biologiczną olanzapiny po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu olanzapina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Stopień wiązania z białkami wynosi około 93% w zakresie stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina wykazuje szczególne powinowactwo do dwóch frakcji białkowych osocza – wiąże się głównie z albuminami oraz z α1-kwaśną glikoproteiną. Tak wysoki stopień wiązania z białkami wpływa na dystrybucję leku w organizmie oraz na jego okres półtrwania.³

Metabolizm

Olanzapina podlega intensywnym procesom biotransformacji w wątrobie, gdzie zachodzą dwa główne szlaki metaboliczne: sprzęganie i utlenianie. Głównym metabolitem występującym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który ze względu na swoje właściwości fizykochemiczne nie przenika przez barierę krew-mózg. W procesie biotransformacji olanzapiny uczestniczą izoenzymy cytochromu P450, w szczególności CYP1A2 oraz CYP2D6, które odpowiadają za tworzenie metabolitów N-demetylowego oraz 2-hydroksymetylowego. Istotne jest, że metabolity te wykazują znacząco mniejszą aktywność farmakologiczną niż związek macierzysty, co potwierdzono w badaniach na zwierzętach. Skuteczność terapeutyczna leku zależy zatem głównie od stężenia niezmienionej olanzapiny.⁴

Eliminacja

Po podaniu doustnym olanzapina charakteryzuje się zmiennym okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji, który różni się w zależności od wieku i płci pacjenta. Różnice te są istotne klinicznie i mogą wymagać indywidualizacji dawkowania.⁵

Wpływ wieku na parametry farmakokinetyczne

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania olanzapiny w fazie eliminacji w porównaniu z młodszymi pacjentami. Średnio czas ten wynosi 51,8 godzin u osób starszych wobec 33,8 godzin u osób młodszych. Jednocześnie u osób starszych występuje zmniejszenie klirensu leku (17,5 l/h) w porównaniu z osobami młodszymi (18,2 l/h). Należy podkreślić, że obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych mieści się w granicach zmienności obserwowanej u osób młodszych. W badaniach klinicznych obejmujących 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, którym podawano olanzapinę w dawkach od 5 do 20 mg na dobę, nie stwierdzono szczególnego profilu działań niepożądanych związanego z wiekiem.⁶

Wpływ płci na parametry farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne olanzapiny wykazują również zróżnicowanie w zależności od płci pacjenta. U kobiet obserwuje się dłuższy średni okres półtrwania w fazie eliminacji (36,7 godzin) niż u mężczyzn (32,3 godziny). Równocześnie klirens leku u kobiet jest zmniejszony (18,9 l/h) w porównaniu z mężczyznami (27,3 l/h). Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, profil bezpieczeństwa olanzapiny stosowanej w dawkach 5-20 mg jest porównywalny zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869).⁷

Wpływ niewydolności nerek na parametry farmakokinetyczne

Olanzapina nie wykazuje istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych u pacjentów z niewydolnością nerek w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 37,7 godzin, a klirens 21,2 l/h, podczas gdy u osób zdrowych wartości te wynosiły odpowiednio 32,4 godziny i 25,0 l/h. Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów, co wskazuje na istotną rolę nerek w eliminacji produktów biotransformacji leku.⁸

Wpływ niewydolności wątroby na parametry farmakokinetyczne

Przeprowadzono badanie oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę olanzapiny u 6 pacjentów z klinicznie istotną marskością wątroby (5 pacjentów w stopniu A i 1 pacjent w stopniu B według klasyfikacji Child-Pugh). Wyniki wykazały nieznaczny wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym pojedynczej dawki 2,5-7,5 mg. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby. Warto odnotować, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie kontrolnej (0/3; 0%), co mogło wpłynąć na wyniki badania ze względu na znany wpływ palenia tytoniu na metabolizm olanzapiny.⁹

Wpływ palenia tytoniu na parametry farmakokinetyczne

Palenie tytoniu wywiera istotny wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z osobami palącymi (niezależnie od płci) obserwuje się wydłużenie średniego okresu półtrwania w fazie eliminacji leku (38,6 h w porównaniu do 30,4 h) oraz zmniejszenie klirensu (18,6 l/h w porównaniu do 27,7 l/h). Te różnice wynikają z indukcji enzymów wątrobowych biorących udział w metabolizmie olanzapiny, w szczególności CYP1A2, przez składniki dymu tytoniowego.¹⁰

Zmienność międzyosobnicza w farmakokinetyce olanzapiny

Podsumowując wpływ różnych czynników na farmakokinetykę olanzapiny, należy podkreślić, że klirens osoczowy tego leku jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest relatywnie niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością międzyosobniczą, która stanowi główny czynnik wpływający na indywidualne różnice w odpowiedzi na lek.¹¹

Różnice etniczne w farmakokinetyce olanzapiny

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych w różnych grupach etnicznych, obejmujących osoby rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny pomiędzy tymi trzema populacjami. Wskazuje to na brak konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na przynależność etniczną pacjenta.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

W przypadku młodzieży w wieku od 13 do 17 lat, farmakokinetyka olanzapiny jest zbliżona do obserwowanej u osób dorosłych. Jednakże w badaniach klinicznych stwierdzono, że średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi. Ta różnica wynika głównie z czynników demograficznych charakterystycznych dla populacji młodzieży, takich jak mniejsza średnia masa ciała oraz mniejsza liczba osób palących. Czynniki te mają wpływ na metabolizm olanzapiny i prowadzą do większej ekspozycji na lek w tej grupie wiekowej.¹³

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych olanzapiny w różnych grupach pacjentów