Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zopridoxin 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zopridoxin

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olanzapiny, substancji czynnej zawartej w preparacie Zopridoxin, obejmują szereg aspektów toksyczności i potencjalnych zagrożeń. Kompleksowe badania przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku w kontekście toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na układ rozrodczy oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego.¹

Toksyczność ostra po podaniu pojedynczej dawki

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu pojedynczej dawki olanzapiny obserwowano typowe dla silnych neuroleptyków objawy u gryzoni po podaniu doustnym. Objawy te obejmowały zmniejszoną aktywność, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna została określona na około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Badania na psach wykazały dobrą tolerancję pojedynczych dawek doustnych do 100 mg/kg masy ciała, bez odnotowanych przypadków śmiertelnych. U psów obserwowano następujące objawy kliniczne: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. U małp natomiast dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono u myszy (do 3 miesięcy), oraz u szczurów i psów (do 1 roku). Główne zaobserwowane objawy obejmowały: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. W trakcie badań zaobserwowano rozwinięcie się tolerancji na hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego. Po podaniu dużych dawek olanzapiny odnotowano zmniejszenie wskaźników dotyczących wzrostu.⁴

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry krwi obserwowano u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie ilości krążących leukocytów, natomiast u szczurów obserwowano niespecyficzne zmniejszenie ilości krążących leukocytów. Nie znaleziono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne wobec szpiku kostnego.⁶

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. Całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania nad wpływem olanzapiny na reprodukcję wykazały, że substancja nie wywiera działania teratogennego. Zaobserwowano jednak pewne efekty biologiczne, które mogą mieć znaczenie kliniczne. U szczurów sedacja wywoływana przez olanzapinę przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Po podaniu dawki 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka) obserwowano zaburzenia cykli płciowych. Przy dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka) odnotowano wpływ na parametry reprodukcyjne.⁸

U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności.⁹

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Kompleksowe badania potencjału genotoksycznego olanzapiny wykazały brak działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych. Przeprowadzone badania obejmowały testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy u ssaków zarówno in vitro, jak i in vivo.¹⁰

Badania potencjału rakotwórczego przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały działania rakotwórczego olanzapiny, co stanowi istotną informację dotyczącą długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku.¹¹

Zestawienie danych przedklinicznych