Właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny

Lewocetyryzyna charakteryzuje się farmakokinetyką liniową, niezależną od dawki i czasu, wykazując małą zmienność osobniczą. Profil farmakokinetyczny tego leku pozostaje taki sam zarówno przy podaniu samego enancjomeru, jak i cetyryzyny. Podczas procesów wchłaniania i eliminacji nie dochodzi do odwrócenia chiralności.¹

Wchłanianie lewocetyryzyny

Po podaniu doustnym lewocetyryzyna wchłania się szybko i w znacznym stopniu. U pacjentów dorosłych maksymalne stężenie w osoczu (C_max) występuje po około 0,9 godziny od podania. Stan stacjonarny osiągany jest już po dwóch dniach stosowania leku. Stężenia maksymalne wynoszą zwykle 270 ng/ml po jednorazowym podaniu oraz 308 ng/ml po wielokrotnym podaniu lewocetyryzyny w dawce 5 mg. Istotne jest, że stopień wchłaniania nie zależy od wielkości dawki ani od przyjmowania pokarmu, chociaż pokarm może wpływać na zmniejszenie maksymalnego stężenia oraz jego opóźnienie.²

Dystrybucja lewocetyryzyny

Obecnie brak jest dostępnych danych dotyczących dystrybucji tkankowej lewocetyryzyny u ludzi oraz jej przenikania przez barierę krew-mózg. Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że największe stężenia tkankowe leku występują w wątrobie i nerkach, natomiast najmniejsze w ośrodkowym układzie nerwowym. U ludzi lewocetyryzyna w 90% wiąże się z białkami osocza. Dystrybucja leku jest ograniczona, co potwierdza relatywnie niska objętość dystrybucji wynosząca 0,4 l/kg.³

Metabolizm lewocetyryzyny

Lewocetyryzyna podlega ograniczonym przemianom metabolicznym u ludzi – mniej niż 14% podanej dawki ulega biotransformacji. Z tego powodu różnice wynikające z polimorfizmu genetycznego lub równoczesnego przyjmowania inhibitorów enzymatycznych mają niewielkie znaczenie kliniczne. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• Utlenianie pierścienia aromatycznego – zachodzi przy udziale licznych i/lub niezidentyfikowanych izoform CYP
• N- i O-dealkilację – procesy te przebiegają głównie z udziałem CYP 3A4
• Sprzęganie z tauryną

Istotne z perspektywy klinicznej jest, że lewocetyryzyna, nawet w stężeniach znacznie przekraczających stężenia maksymalne występujące po podaniu dawki 5 mg, nie wpływa na aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Ze względu na ograniczony metabolizm oraz brak hamowania aktywności enzymów, interakcje lewocetyryzyny z innymi substancjami są mało prawdopodobne.⁴

Eliminacja lewocetyryzyny

Okres półtrwania lewocetyryzyny w osoczu u dorosłych wynosi 7,9 ± 1,9 godziny. U małych dzieci okres ten jest krótszy. Średni pozorny całkowity klirens u dorosłych wynosi 0,63 ml/min/kg. Lewocetyryzyna jest wydalana przede wszystkim przez nerki – średnio 85,4% podanej dawki jest wydalane z moczem, podczas gdy z kałem wydalane jest tylko 12,9%. Eliminacja przez nerki zachodzi dwutorowo – zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i aktywnego wydzielania kanalikowego.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Pozorny klirens lewocetyryzyny wykazuje silną zależność od klirensu kreatyniny. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie odstępów między dawkami w zależności od klirensu kreatyniny. U pacjentów z bezmoczem oraz ze schyłkową niewydolnością nerek całkowity klirens leku jest zmniejszony aż o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Warto zaznaczyć, że podczas standardowego 4-godzinnego zabiegu hemodializy usuwane jest zaledwie 10% lewocetyryzyny.⁶

Dzieci i młodzież

Wyniki badania farmakokinetycznego przeprowadzonego u 14 dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała 20-40 kg, którym podawano lewocetyryzynę w pojedynczej dawce 5 mg, wykazały istotne różnice w porównaniu z populacją dorosłych:

• Wartości C_max i AUC były około 2-krotnie większe niż u zdrowych dorosłych ochotników
• Średnie stężenie maksymalne wyniosło 450 ng/ml i było osiągane po około 1,2 godziny
• Klirens całkowity znormalizowany względem masy ciała był o 30% większy u dzieci
• Okres półtrwania eliminacji był o 24% krótszy niż u osób dorosłych

Badania farmakokinetyczne u dzieci poniżej 6. roku życia nie były prowadzone, jednak przeprowadzono retrospektywną analizę populacyjną obejmującą 323 pacjentów (181 dzieci w wieku 1-5 lat, 18 dzieci w wieku 6-11 lat i 124 dorosłych w wieku 18-55 lat). Analiza ta wykazała, że przewidywane stężenie lewocetyryzyny w osoczu po podaniu dawki 1,25 mg raz na dobę dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 5 lat jest zbliżone do stężenia obserwowanego u dorosłych otrzymujących 5 mg raz na dobę.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki lewocetyryzyny u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Badanie z udziałem 9 pacjentów w wieku 65-74 lat, którym przez 6 dni podawano wielokrotnie lewocetyryzynę w dawce 30 mg raz na dobę, wykazało, że całkowity klirens leku był o około 33% mniejszy niż u młodszych dorosłych. Wykazano, że rozkład cetyryzyny (racematu) zależy bardziej od czynności nerek niż od wieku, co dotyczy również lewocetyryzyny, gdyż oba związki są wydalane głównie przez nerki. Z tego powodu u pacjentów w podeszłym wieku konieczne jest dostosowanie dawki lewocetyryzyny w zależności od czynności nerek.⁸

Zależność od płci

Badania z udziałem 77 pacjentów (40 mężczyzn i 37 kobiet) oceniające potencjalną zależność farmakokinetyki lewocetyryzyny od płci wykazały pewne różnice. Okres półtrwania leku był nieznacznie krótszy u kobiet (7,08 ± 1,72 godziny) w porównaniu z mężczyznami (8,62 ± 1,84 godziny). Jednak klirens po podaniu doustnym dawki dostosowanej do masy ciała był porównywalny u obu płci – 0,67 ± 0,16 ml/min/kg mc. u kobiet oraz 0,59 ± 0,12 ml/min/kg mc. u mężczyzn. W związku z tym u kobiet i mężczyzn z prawidłową czynnością nerek stosuje się takie same dawki dobowe oraz takie same odstępy między kolejnymi dawkami.⁹

Zależność od rasy

Wpływ rasy na właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny nie był przedmiotem specyficznych badań. Ze względu na fakt, że lek jest wydalany głównie przez nerki, a nie stwierdzono istotnych różnic w klirensie kreatyniny między różnymi rasami, nie należy oczekiwać istotnych różnic w farmakokinetyce lewocetyryzyny zależnych od rasy. Potwierdzają to obserwacje dotyczące cetyryzyny (racematu), dla której nie wykazano różnic w kinetyce związanych z rasą.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka lewocetyryzyny nie była bezpośrednio badana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne są natomiast dane dotyczące cetyryzyny (racematu) podawanej w pojedynczej dawce 10 lub 20 mg pacjentom z przewlekłymi chorobami wątroby (wątrobowokomórkowymi, cholestatycznymi lub z żółciową marskością wątroby). U tych pacjentów obserwowano:

• Wydłużenie okresu półtrwania o 50%
• Zmniejszenie klirensu o 40% w porównaniu ze zdrowymi osobami

Powyższe dane powinny być brane pod uwagę przy stosowaniu lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Reakcje skórne wywołane przez histaminę nie wykazują bezpośredniej korelacji ze stężeniem lewocetyryzyny w osoczu. Oznacza to, że efekt farmakodynamiczny leku może nie być bezpośrednio proporcjonalny do jego stężenia we krwi, co stanowi istotną informację przy ocenie skuteczności i czasu działania leku.¹²