Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07), które są stosowane w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu we krwi. Lek wykazuje szereg istotnych działań na poziomie molekularnym i komórkowym, które przekładają się na jego skuteczność kliniczną w redukcji parametrów lipidowych i zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Jest to kluczowy enzym ograniczający szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, który stanowi prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, będąca narządem docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Rozuwastatyna wywiera swoje działanie poprzez dwa główne mechanizmy:

• Zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm cząsteczek LDL
• Hamuje wytwarzanie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL we krwi³

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy, powodując korzystne zmiany w stężeniu poszczególnych frakcji lipidowych. Lek:

• Zmniejsza stężenie frakcji LDL-cholesterolu
• Obniża poziom cholesterolu całkowitego
• Redukuje stężenie triglicerydów
• Zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu
• Zmniejsza stężenie lipoproteiny ApoB, frakcji nonHDL-C, VLDL-C i VLDL-TG
• Podwyższa stężenie lipoproteiny ApoA-I

Dodatkowo rozuwastatyna wpływa na poprawę współczynników aterogennych, zmniejszając wartości LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁴

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się szybko – działanie lecznicze jest zauważalne już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie osiągana jest zwykle w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rozuwastatyna wykazuje szerokie spektrum skuteczności klinicznej w różnych populacjach pacjentów. Jest efektywna u dorosłych z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci, wieku czy występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca lub rodzinna hipercholesterolemia.⁶

Pierwotna hipercholesterolemia

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają wysoką skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l). W tych badaniach około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) cel terapeutyczny dla stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998 roku); około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (7

Rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zastosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Każda zastosowana dawka powodowała korzystny wpływ na profil lipidowy i przyczyniała się do osiągnięcia celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w okresie 12 tygodni leczenia) obserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapii zgodny z zaleceniami EAS dla stężenia LDL-C (poniżej 3 mmol/l) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Stosowanie każdej dawki powodowało korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapii zgodny z zaleceniami EAS dla stężenia LDL-C (8

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji stwierdzono średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22%.⁹

Dodatkowe dane pochodzą z randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo, wieloośrodkowego badania klinicznego ze zmianą schematu leczenia w toku badania. W tym badaniu rozuwastatyna w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo podawane były 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego (o 20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (o 22,9%, p=0,003) oraz ApoB (o 17,1%, p=0,024).¹⁰

Terapia skojarzona

Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że rozuwastatyna podawana jednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, a stosowanie równocześnie z niacyną dodatkowo zwiększa stężenie HDL-C.¹¹

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR) uczestniczyło 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej serca (zdefiniowanych jako wskaźnik ryzyka Framingham <10% w ciągu 10 lat), ze średnią wartością LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), lecz z podkliniczną miażdżycą tętnic (zdiagnozowanej za pomocą badania grubości kompleksu błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnicy szyjnej – CIMT). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 2 lata rozuwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę lub placebo.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej serca (zdefiniowanych jako wskaźnik ryzyka Framingham 12

Rozuwastatyna znacząco spowolniła współczynnik progresji maksymalnego CIMT dla 12 miejsc w tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności – 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok [statystycznie nieistotne]) dla rozuwastatyny, w porównaniu do progresji o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok [p<0,0001]) dla placebo.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacząco spowolniła współczynnik progresji maksymalnego CIMT dla 12 miejsc w tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności – 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok [statystycznie nieistotne]) dla rozuwastatyny, w porównaniu do progresji o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok [p13

Należy podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem wartości CIMT a zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Populacja w badaniu METEOR charakteryzowała się małym ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej serca i nie reprezentowała docelowej populacji dla rozuwastatyny stosowanej w dawce 40 mg.¹⁴

Badanie JUPITER

W badaniu Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) oceniono wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestników losowo przydzielono do grupy stosującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹⁵

W grupie stosującej rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p16

Analizy post-hoc w podgrupach wysokiego ryzyka wykazały, że:

• W podgrupie z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów) zanotowano statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka na 1000 pacjentów-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka na 1000 pacjentów-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>17}
• W podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg skali punktacyjnej Framingham Risk Score (FRS) ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) obserwowano statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjentów-lat. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,076).¹⁸

Bezpieczeństwo stosowania w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• Ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo)¹⁹

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były:

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie z placebo)
• Zapalenia nosogardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo)
• Ból mięśni (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w podwójnie ślepym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, a następnie w fazie otwartej. W badaniu uczestniczyło 176 pacjentów (97 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta przynajmniej rok po pierwszej miesiączce). Pacjenci otrzymywali 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni.²¹

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a pozostali znajdowali się w następujących fazach rozwoju płciowego według skali Tannera: II (17%), III (18%), IV (40%) i V (25%).²²

Wyniki leczenia rozuwastatyną wykazały istotną redukcję stężenia cholesterolu LDL względem wartości wyjściowych w zależności od dawki:

• Dawka 5 mg: zmniejszenie o 33,8%
• Dawka 10 mg: zmniejszenie o 44,6%
• Dawka 20 mg: zmniejszenie o 50,0%

W grupie placebo odnotowano zmniejszenie jedynie o 0,7%.²³

Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny w postaci stężenia cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²⁴

Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu leczenia na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁵

Przeprowadzono również 2-letnie otwarte badanie kliniczne polegające na zwiększaniu dawki do dawki docelowej u 198 dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). Wszyscy pacjenci rozpoczęli od dawki 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 26

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych redukcja wynosiła odpowiednio:

• Wiek 6 do <10 lat: -43% (wyjściowo: 234 mg/dl; po 24 miesiącach: 124 mg/dl)
• Wiek 10 do <14 lat: -45% (wyjściowo: 234 mg/dl; po 24 miesiącach: 124 mg/dl)
• Wiek 14 do <18 lat: -35% (wyjściowo: 241 mg/dl; po 24 miesiącach: 153 mg/dl)<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 27

Stosowanie rozuwastatyny w dawkach 5, 10 oraz 20 mg prowadziło również do statystycznie istotnych średnich zmian względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych zmiennych: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez cały 2-letni okres leczenia.²⁸

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁹

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁰