Właściwości farmakokinetyczne
Zanacodar Combi 80 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu Zanacodar Combi

Produkt leczniczy Zanacodar Combi zawiera dwie substancje czynne: telmisartan (80 mg) oraz hydrochlorotiazyd (12,5 mg) w postaci dwuwarstwowej tabletki barwy biało-różowej. Ważnym aspektem stosowania tego leku jest wzajemne oddziaływanie obu substancji aktywnych. Na podstawie badań klinicznych ustalono, że jednoczesne podawanie hydrochlorotiazydu i telmisartanu nie wpływa na farmakokinetykę żadnej z tych substancji u zdrowych pacjentów.¹

Wchłanianie substancji aktywnych

Wchłanianie telmisartanu

Telmisartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu stosunkowo szybko, bo w czasie od 0,5 do 1,5 godziny. Należy zauważyć, że całkowita biodostępność telmisartanu jest zależna od dawki i wynosi 42% dla dawki 40 mg oraz 58% dla dawki 160 mg. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym wpływa na biodostępność tej substancji – pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność telmisartanu, powodując redukcję pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o około 6% po podaniu tabletki 40 mg i o około 19% po dawce 160 mg. Warto podkreślić, że po trzech godzinach od podania, stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobny poziom, niezależnie od tego czy lek był przyjęty na czczo czy po posiłku. To niewielkie zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) nie powinno jednak powodować zmniejszenia skuteczności terapeutycznej leku.²

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki telmisartanu jest jej nieliniowość w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg. Obserwuje się wzrost stężenia w osoczu (C_max i AUC) większy niż proporcjonalny do wzrostu dawki. Inną istotną właściwością jest fakt, że podczas wielokrotnego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu.³

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

W przypadku hydrochlorotiazydu, po doustnym podaniu produktu Zanacodar Combi, maksymalne stężenie tej substancji w osoczu zostaje osiągnięte nieco później niż telmisartanu, bo po 1 do 3 godzinach od przyjęcia leku. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu, oszacowana na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego, wynosi około 60%.⁴

Dystrybucja substancji aktywnych w organizmie

Telmisartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99,5%. Wiąże się on głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu jest duża i wynosi około 500 litrów, co wskazuje na dodatkowe łączenie się z tkankami poza krwioobiegiem. ^{99,5%), głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje na dodatkowe łączenie się z tkankami.”>5}

Hydrochlorotiazyd również wiąże się z białkami osocza, choć w znacznie mniejszym stopniu niż telmisartan – na poziomie 68%. Jego pozorna objętość dystrybucji wynosi od 0,83 do 1,14 l/kg masy ciała.⁶

Biotransformacja

Biotransformacja telmisartanu

Telmisartan podlega metabolizmowi poprzez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnego acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem wykrytym u ludzi. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego izotopem węgla ¹⁴C telmisartanu, glukuronid stanowił około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, w metabolizmie telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450.⁷

Biotransformacja hydrochlorotiazydu

W przeciwieństwie do telmisartanu, hydrochlorotiazyd nie podlega procesom metabolicznym w organizmie ludzkim i jest wydalany w postaci niezmienionej.⁸

Eliminacja substancji aktywnych

Eliminacja telmisartanu

Telmisartan jest eliminowany z organizmu głównie z kałem drogą wydalania żółciowego. Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem ¹⁴C, większość podanej dawki (ponad 97%) została usunięta właśnie tą drogą. W moczu wykryto jedynie niewielkie ilości substancji. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest duży i wynosi ponad 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony i przekracza 20 godzin. ^{97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił > 20 godzin.”>9}

Eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest wydalany niemal wyłącznie drogą nerkową, w postaci niezmienionej. Około 60% dawki doustnej jest eliminowane w ciągu pierwszych 48 godzin od przyjęcia leku. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest krótszy niż telmisartanu i wynosi od 10 do 15 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku na farmakokinetykę

Badania wykazały, że farmakokinetyka telmisartanu nie różni się istotnie pomiędzy osobami w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a młodszymi pacjentami. Nie ma więc konieczności modyfikacji dawkowania leku u osób starszych ze względu na wiek.¹¹

Wpływ płci na farmakokinetykę

Zaobserwowano, że stężenia telmisartanu w osoczu są zazwyczaj 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże, badania kliniczne nie wykazały istotnie zwiększonej reakcji na lek lub zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. W związku z tym nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta.¹²

W przypadku hydrochlorotiazydu również zanotowano tendencję do większego stężenia w osoczu u kobiet w porównaniu do mężczyzn, jednak różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie i nie wymaga dostosowania dawki.¹³

Wpływ zaburzeń czynności nerek

W przypadku telmisartanu wydalanie nerkowe nie wpływa znacząco na klirens tej substancji. Na podstawie doświadczeń klinicznych u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie stwierdzono konieczności dostosowania dawki. Należy podkreślić, że telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy.¹⁴

Natomiast w przypadku hydrochlorotiazydu, zaburzenia czynności nerek istotnie wpływają na jego farmakokinetykę. U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek, szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jest zmniejszona. W badaniach u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny na poziomie 90 ml/min, okres półtrwania eliminacji hydrochlorotiazydu był zwiększony. U pacjentów bez czynności nerek, okres półtrwania eliminacji znacząco się wydłuża i wynosi 34 godziny.¹⁵

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały istotny wpływ na farmakokinetykę telmisartanu. U tych pacjentów obserwowano zwiększenie całkowitej biodostępności telmisartanu do prawie 100%. Warto jednak zauważyć, że mimo zwiększonej biodostępności, okres półtrwania eliminacji pozostał niezmieniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Porównanie głównych parametrów farmakokinetycznych składników leku Zanacodar Combi