Właściwości farmakodynamiczne leku Zanacodar Combi

Zanacodar Combi to złożony produkt leczniczy należący do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II w połączeniu z lekami moczopędnymi (kod ATC: C09DA07). Zawiera dwie substancje czynne: telmisartan (80 mg) – selektywny antagonista receptora angiotensyny II oraz hydrochlorotiazyd (12,5 mg) – tiazydowy lek moczopędny. Połączenie tych składników zapewnia addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, skutkujące znaczniejszym obniżeniem ciśnienia tętniczego niż w przypadku stosowania każdego składnika osobno.¹

Telmisartan – mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Telmisartan jest skutecznym, doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Charakteryzuje się bardzo dużym powinowactwem do receptora AT1, wypierając angiotensynę II z miejsc wiązania. Receptor AT1 odpowiada za znane mechanizmy działania angiotensyny II w organizmie. Istotne jest, że telmisartan nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1, a jego wiązanie z receptorem ma charakter długotrwały.²

Właściwości selektywnego wiązania telmisartanu ograniczają się wyłącznie do receptora AT1 – substancja nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych słabiej poznanych receptorów AT. Funkcja tych receptorów nie została w pełni poznana, podobnie jak efekt ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu.³

Telmisartan wywiera następujące efekty farmakodynamiczne:

• Zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu⁴
• Nie hamuje aktywności reninowej osocza⁵
• Nie blokuje kanałów jonowych⁶
• Nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy, co oznacza, że nie nasila działań niepożądanych związanych z bradykininą⁷

U zdrowych ochotników dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i pozostaje mierzalne nawet do 48 godzin.⁸

Profil działania hipotensyjnego telmisartanu

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane zazwyczaj po upływie 4 do 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁹

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia dowodzą, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez pełne 24 godziny od przyjęcia leku, obejmując również okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki. Potwierdzają to badania kliniczne kontrolowane placebo, w których mierzono maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego oraz obniżenie ciśnienia bezpośrednio przed przyjęciem kolejnej dawki. Parametr „through to peak ratio” wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg.¹⁰

Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna do innych leków przeciwnadciśnieniowych, co wykazano w badaniach klinicznych porównawczych z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.¹¹

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze krwi stopniowo powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu kilku dni, bez występowania objawów nadciśnienia z odbicia.¹² Częstość występowania suchego kaszlu była znacząco niższa u pacjentów leczonych telmisartanem w porównaniu do pacjentów otrzymujących inhibitory enzymu konwertującego, co wykazano w badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących te leki przeciwnadciśnieniowe.¹³

Wyniki badań klinicznych dla telmisartanu

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu w porównaniu do placebo: 0,70% vs. 0,49% [ryzyko względne 1,43 (95% przedział ufności 1,00-2,06)]. Również częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była wyższa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,16%) [ryzyko względne 2,07 (95% przedział ufności 1,14-3,76)]. To zwiększenie częstości posocznicy może być przypadkowe lub spowodowane aktualnie nieznanym mechanizmem.¹⁴

Wpływ telmisartanu na umieralność i zachorowalność na choroby układu sercowo-naczyniowego nie został jeszcze w pełni wyjaśniony.¹⁵

Badania dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes), które oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁶

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁷

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁸ Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁹

W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁰

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Ponadto, w grupie aliskirenu odnotowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²¹

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym, którego dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni poznany. Wiadomo, że tiazydowe leki moczopędne wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku w przybliżeniu w podobnych ilościach.²²

Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu powoduje:

• Zmniejszenie objętości osocza²³
• Zwiększenie aktywności reninowej osocza²⁴
• Zwiększenie wydzielania aldosteronu, prowadzące do zwiększonej utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy²⁵

Ważne jest, że jednoczesne podawanie telmisartanu powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, zatrzymanie utraty potasu związanej z działaniem leków moczopędnych.²⁶

Po podaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po około 2 godzinach, maksymalny efekt zostaje osiągnięty po około 4 godzinach, a działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.²⁷

Badania epidemiologiczne dotyczące długotrwałego stosowania hydrochlorotiazydu wykazały, że redukuje on ryzyko śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z chorobami serca i naczyń.²⁸

Wpływ połączenia telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność

Wpływ połączenia stałych dawek telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowalność osób z chorobą sercowo-naczyniową jest obecnie niepoznany i wymaga dalszych badań.²⁹