Właściwości farmakodynamiczne leku telmisartan

Telmisartan, substancja czynna produktu leczniczego Zanacodar, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II (kod ATC: C09CA07). Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie właściwości farmakodynamicznych tego leku, w oparciu o dostępne dane kliniczne i farmakologiczne.¹

Mechanizm działania

Telmisartan jest wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, aktywnym po podaniu doustnym. Dzięki wysokiemu powinowactwu telmisartan wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z podtypem AT1 receptora, który odpowiada za znany mechanizm działania angiotensyny II. Lek charakteryzuje się wysoką selektywnością – łączy się wyłącznie z receptorem AT1, tworząc długotrwałe połączenie. Istotne jest, że telmisartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku do tego receptora.²

Brak powinowactwa telmisartanu do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT, stanowi istotną cechę tego leku. Funkcja tych receptorów nie jest w pełni poznana, podobnie jak skutki ich nadmiernego pobudzenia przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu.³

W wyniku działania farmakodynamicznego, telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu. Należy podkreślić, że lek ten nie hamuje aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych ani nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy. Dzięki temu nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy, co stanowi przewagę w porównaniu do inhibitorów ACE.⁴

Badania przeprowadzone u ludzi wykazały, że dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i można je stwierdzić w dalszym ciągu po 48 godzinach, co wskazuje na długotrwały efekt terapeutyczny.⁵

Skuteczność kliniczna w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zwykle po upływie 4 do 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii, co potwierdza długotrwały efekt leku.⁶

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdziły, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez całą dobę, włączając ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki. Wyniki kontrolowanych badań z placebo wykazały, że stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (through to peak ratio) stale wynosił powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg jak i 80 mg. W przypadku ciśnienia skurczowego zaobserwowano wyraźną zależność czasu powrotu do wartości prawidłowych od dawki leku, choć dla ciśnienia rozkurczowego dane są niejednoznaczne.⁷

Telmisartan podany chorym z nadciśnieniem tętniczym obniża zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe, nie wpływając przy tym na częstość akcji serca. Należy zaznaczyć, że udział działania moczopędnego i zwiększającego wydalanie sodu z moczem w działaniu hipotensyjnym nie został dotychczas jednoznacznie określony.⁸

Porównawcze badania kliniczne wykazały, że skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak amlodypina, atenolol, enalapril, hydrochlorotiazyd czy lizynopryl. W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca stopniowo, w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, bez zjawiska odbicia.⁹

Istotną obserwacją z badań klinicznych porównujących różne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego jest fakt, że częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny. Jest to istotna korzyść kliniczna z punktu widzenia tolerancji leczenia.¹⁰

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Istotnych danych na temat działania telmisartanu w prewencji chorób sercowo-naczyniowych dostarczyło badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and In Combination with Ramipril Global Endpoint Trial). W badaniu tym porównywano wpływ terapii telmisartanem, ramiprylem oraz terapii skojarzonej telmisartanem i ramiprylem na wyniki leczenia w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego.¹¹

W badaniu uczestniczyło 25 620 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych, u których w przeszłości wystąpiła choroba wieńcowa, udar mózgu, przemijający atak niedokrwienny, choroba tętnic obwodowych lub cukrzyca typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym (np. retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro- lub mikroalbuminurią). Populacja ta należała do grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego.¹²

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup: grupy otrzymującej telmisartan w dawce 80 mg (n=8542), grupy otrzymującej ramipryl w dawce 10 mg (n=8576) lub grupy poddanej terapii skojarzonej z zastosowaniem telmisartanu w dawce 80 mg oraz ramiprylu w dawce 10 mg (n=8502). Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku.¹³

Wyniki badania wykazały porównywalne działanie telmisartanu i ramiprylu w odniesieniu do zmniejszenia występowania pierwszoplanowego złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyny sercowo-naczyniowej, zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udaru mózgu bez skutku śmiertelnego oraz hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania pierwszoplanowego punktu końcowego w grupie przyjmującej telmisartan (16,7%) była zbliżona do częstości w grupie otrzymującej ramipryl (16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% PU; 0,93–1,10; p (nie mniejszy niż) = 0,0019 z marginesem wynoszącym 1,13).¹⁴

Odsetek wszystkich zgonów z jakiejkolwiek przyczyny wynosił 11,6% w przypadku stosowania telmisartanu i 11,8% w przypadku stosowania ramiprylu, co potwierdza porównywalną skuteczność obu leków.¹⁵

Dodatkowo wykazano porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w odniesieniu do predefiniowanego drugoplanowego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyny sercowo-naczyniowej, zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego oraz udaru mózgu bez skutku śmiertelnego [0,99 (97,5% PU; 0,90–1,08), p (nie mniejszy niż) = 0,0004], który stanowił pierwszoplanowy punkt końcowy w referencyjnym badaniu klinicznym HOPE porównującym stosowanie ramiprylu i placebo.¹⁶

Dodatkowych informacji dostarczyło badanie TRANSCEND, w którym pacjenci nietolerujący inhibitorów ACE zostali przydzieleni losowo według tych samych kryteriów co w badaniu ONTARGET. Pacjentów przydzielono do grupy przyjmującej telmisartan w dawce 80 mg (n=2954) lub grupy otrzymującej placebo (n=2972) – w obydwu przypadkach jako uzupełnienie standardowej opieki medycznej. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.¹⁷

W badaniu TRANSCEND nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w odniesieniu do częstości występowania pierwszoplanowego złożonego punktu końcowego (zgonu z przyczyny sercowo-naczyniowej, zawału serca bez skutku śmiertelnego, udaru mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca) – 15,7% w grupie przyjmującej telmisartan i 17,0% w grupie otrzymującej placebo, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,92 (95% PU; 0,81–1,05; p=0,22).¹⁸

Natomiast w odniesieniu do predefiniowanego drugoplanowego punktu końcowego (zgonu z przyczyny sercowo-naczyniowej, zawału serca bez skutku śmiertelnego oraz udaru mózgu bez skutku śmiertelnego) wykazano korzyści związane ze stosowaniem telmisartanu w porównaniu z placebo [0,87 (95% PU; 0,76-1,00, p=0,048)]. Nie wykazano jednak korzyści w odniesieniu do śmiertelności z przyczyny sercowo-naczyniowej (współczynnik ryzyka 1,03; 95% PU; 0,85-1,24).¹⁹

Warto odnotować, że u pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej zgłaszano występowanie kaszlu oraz obrzęku naczynioruchowego niż u pacjentów otrzymujących ramipryl, natomiast częściej zgłaszano występowanie niedociśnienia.²⁰

Istotne jest, że terapia skojarzona z zastosowaniem telmisartanu i ramiprylu nie przyniosła dodatkowych korzyści w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie ramiprylu lub telmisartanu. W przypadku terapii skojarzonej odsetek zgonów z przyczyny sercowo-naczyniowej oraz z jakiejkolwiek przyczyny był większy. Ponadto w grupie stosującej terapię skojarzoną znacznie częściej występowały hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie oraz omdlenia. Z tego względu nie zaleca się stosowania terapii skojarzonej z użyciem telmisartanu i ramiprylu w tej populacji pacjentów.²¹

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w kontekście badań klinicznych

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, u których w ostatnim czasie wystąpił udar mózgu, odnotowano większą częstość występowania posocznicy w grupie przyjmującej telmisartan (0,70%) niż w grupie otrzymującej placebo (0,49%)) [ryzyko względne (RR) wynosiło 1,43 (95% PU; 1,00-2,06)].²²

Częstość występowania posocznicy ze skutkiem śmiertelnym była wyższa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,16%) [RR wynosiło 2,07 (95-procentowy przedział ufności; 1,14–3,76)]. Zaobserwowana zwiększona częstość występowania posocznicy powiązanej ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowa, albo spowodowana obecnie jeszcze nieznanym mechanizmem.²³

Bezpieczeństwo stosowania jednocześnie z innymi lekami blokującymi układ RAS

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET i VA NEPHRON-D badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.²⁵

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁶

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁷

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Zanacodar u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały określone.²⁹

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku 6 do < 18 lat (masa ciała ≥ 20 kg i ≤ 120 kg, średnia masa ciała 74,6 kg). Pacjenci otrzymywali telmisartan w dawce 1 mg/kg (n=29) lub 2 mg/kg (n=31) przez 4 tygodnie. Przed włączeniem do badania wykluczono obecność nadciśnienia tętniczego wtórnego.<sup data-drug="Zanacodar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku 6 do 30

U niektórych badanych pacjentów zastosowano dawki większe niż zalecane w leczeniu nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną do dawki 160 mg, którą testowano u osób dorosłych.³¹

Po skorygowaniu o grupę wiekową średnia zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stanem wyjściowym (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła -14,5 (1,7) mmHg w grupie przyjmującej telmisartan w dawce 2 mg/kg, -9,7 (1,7) mmHg w grupie przyjmującej telmisartan 1 mg/kg oraz -6,0 (2,4) mmHg w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła odpowiednio -8,4 (1,5) mmHg, -4,5 (1,6) mmHg oraz -3,5 (2,1) mmHg.³² Wyniki te potwierdzają zależność efektu hipotensyjnego od dawki telmisartanu również w populacji pediatrycznej.

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat wydają się być zasadniczo podobne do danych dotyczących osób dorosłych. Nie oceniono długotrwałej terapii telmisartanem u dzieci i młodzieży.<sup data-drug="Zanacodar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uzyskane w tym badaniu dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 33

Warto odnotować, że obserwowanego w populacji pediatrycznej zwiększenia liczby eozynofili nie stwierdzano w populacji dorosłych. Jego istotność i znaczenie kliniczne nie są znane. Uzyskane dane kliniczne nie pozwalają określić bezpieczeństwa i skuteczności telmisartanu w populacji dzieci i młodzieży.³⁴