Właściwości farmakodynamiczne
Xirobud 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne budezonidu

Budezonid należy do grupy farmakoterapeutycznej glikokortykosteroidów do stosowania miejscowego, oznaczony kodem ATC: A07EA06. Jest to substancja czynna preparatu Xirobud w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych, zawierających 3 mg budezonidu. Kapsułki żelatynowe mają charakterystyczny wygląd – długość 19 mm, z jasnoszarym, nieprzezroczystym korpusem i pomarańczowym, nieprzezroczystym wieczkiem, wypełnione białymi lub białawymi peletkami.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania glikokortykosteroidów w terapii choroby Crohna nie został w pełni poznany. Przyjmuje się, że podstawą działania jest efekt przeciwzapalny, polegający głównie na zahamowaniu uwalniania mediatorów reakcji zapalnej oraz hamowaniu reakcji z udziałem cytokin. Silne miejscowe działanie przeciwzapalne budezonidu zostało potwierdzone zarówno w badaniach kliniczno-farmakologicznych, jak i kontrolowanych badaniach klinicznych.²

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa

Choroba Crohna u dorosłych

W badaniach porównawczych z prednizolonem w dawce 40 mg, budezonid wykazał równoważną kliniczną częstość remisji u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną chorobą Crohna (z wynikiem CDAI < 450). Jednocześnie, stosowany w zalecanych dawkach, budezonid wywiera znacznie słabszy wpływ na następujące parametry:

• oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (zarówno na poranne stężenie kortyzolu w osoczu, jak i dobowe stężenie kortyzolu w osoczu i moczu)
• ogólnoustrojowe wskaźniki stanu zapalnego
• stężenie glukozy
• aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy

<sup data-drug="Xirobud" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu z prednizolonem w dawce 40 mg, budezonid wykazuje równoważną kliniczną częstość remisji u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną chorobą (wynik CDAI 3

W próbie z ACTH (adrenokortykotropiną) wykazano, że budezonid w dawkach zalecanych słabiej wpływa na czynność nadnerczy w porównaniu do prednizolonu w dawce 40 mg. Szacowana dawka budezonidu konieczna do zmniejszenia stężenia kortyzolu w osoczu w takim stopniu, jak po zastosowaniu 20 mg prednizolonu, wynosi 29 mg – co stanowi trzykrotność maksymalnej dawki dobowej budezonidu.⁴

Istotne obserwacje dotyczą również wpływu na gęstość kości. Analiza danych z podgrupy pacjentów nieleczonych wcześniej steroidami, monitorowanych przez dwa lata, wykazała, że leczenie budezonidem powoduje słabsze zmniejszenie wysycenia mineralnego kości niż leczenie prednizolonem. Nie odnotowano natomiast różnicy między grupami pacjentów leczonych już uprzednio steroidami.⁵

Choroba Crohna u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono kilka badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo budezonidu w populacji pediatrycznej z chorobą Crohna. W badaniu oceniającym wpływ budezonidu na supresję kortyzolu u 8 dzieci (w wieku 9-14 lat) i 6 dorosłych, doustne stosowanie 9 mg budezonidu przez 7 dni nasiliło średnią supresję kortyzolu (± SD) o 64% (± 18%) u dzieci i 50% (± 27%) u dorosłych w odniesieniu do wartości wyjściowych. Nie zaobserwowano klinicznie znaczących problemów dotyczących bezpieczeństwa stosowania.⁶

W badaniu porównawczym z prednizolonem u dzieci z łagodną do umiarkowanej chorobą Crohna (CDAI ≥ 200), 22 pacjentów stosowało budezonid w dawce 9 mg raz na dobę, a 26 pacjentów prednizolonu, którego dawki, poczynając od 1 mg/kg, były zmniejszane. Po 8 tygodniach leczenia:

• 70,8% pacjentów leczonych prednizolonem osiągnęło punkt końcowy (CDAI ≤ 150)
• 54,5% pacjentów przyjmujących budezonid osiągnęło punkt końcowy

Różnica nie była statystycznie znacząca (p = 0,13).⁷

W dalszej części tego badania odnotowano działania niepożądane u 96% pacjentów stosujących prednizolonu i u 91% pacjentów przyjmujących budezonid. Rodzaj tych działań niepożądanych był zbliżony w obydwu grupach, jednak częstość występowania działań niepożądanych związanych z działaniem glikokortykosteroidów (takich jak trądzik i zespół Cushinga – „twarz księżycowata”) była mniejsza u pacjentów stosujących budezonid.⁸

Badanie D9422C0001 – ocena skuteczności u dzieci i młodzieży

W otwartym badaniu bez grupy kontrolnej D9422C0001 oceniano budezonid u 108 pacjentów pediatrycznych (dzieci i młodzież w wieku 5-17 lat) z łagodną do umiarkowanej chorobą Crohna jelita krętego i/lub okrężnicy wstępującej. Mediana czasu leczenia wyniosła 58 dni (zakres: 5-90 dni). Dawkowanie zależało od masy ciała:

• pacjenci o masie ciała ≤25 kg otrzymywali dawkę 6 mg raz na dobę przez 8 tygodni
• pacjenci o masie ciała >25 kg otrzymywali dawkę 9 mg raz na dobę przez 8 tygodni

^{25 kg otrzymywali dawkę 9 mg raz na dobę przez 8 tygodni.”>9}

W czasie 8 tygodni leczenia zaobserwowano zmniejszenie średniej wartości (±SD) wskaźnika PCDAI (Pediatric Crohn’s Disease Activity Index) z 19,1 (±10,1) do 9,1 (±8,5), co wskazuje na poprawę aktywności choroby. Jednocześnie odnotowano poprawę średniej wartości (±SD) IMPACT 3 (wskaźnik jakości życia) z 132,1 (±18,8) do 140,9 (±16,9). Działania niepożądane występowały z podobną częstością i nasileniem jak u dorosłych i były głównie związane z chorobą Crohna, dojrzewaniem i prawdopodobnie stosowaniem glikokortykosteroidów.¹⁰

Badanie D9422C00002 – leczenie podtrzymujące u dzieci i młodzieży

W otwartym badaniu nie porównawczym D9422C00002 oceniano budezonid stosowany w dawce 6 mg raz na dobę jako leczenie podtrzymujące u 50 pacjentów pediatrycznych (dzieci i młodzież w wieku 5-17 lat) ze zdiagnozowaną łagodną do umiarkowanej chorobą Crohna jelita krętego i/lub okrężnicy wstępującej, którzy byli w stanie klinicznej remisji (PCDAI ≤10). Badanie składało się z:

• fazy leczenia podtrzymującego z dawką 6 mg podawaną raz na dobę przez 12 tygodni
• 2-tygodniowej fazy zmniejszania dawki do 3 mg raz na dobę

¹¹

Mediana czasu ekspozycji na leczenie budezonidem wyniosła 98,5 dni (zakres: 11-135 dni). Większość pacjentów pozostała w stanie klinicznej remisji, co potwierdzają niewielkie zmiany w wartościach wskaźników:

• średnia (SD) PCDAI wyniosła 4,85 (3,62) na początku i 6,89 (8,08) po 12 tygodniach leczenia podtrzymującego
• średnia wartości IMPACT 3 wyniosła odpowiednio 145,62 (12,43) i 146,98 (15,48)

¹²

Podobnie jak w poprzednich badaniach, działania niepożądane obserwowano z taką samą częstością i ciężkością jak u dorosłych, w większości przypadków były związane z chorobą Crohna, dojrzewaniem i prawdopodobnie stosowaniem glikokortykosteroidów.¹³

Skuteczność w kolagenowym zapaleniu jelita grubego

Skuteczność kliniczną i histologiczną budezonidu w leczeniu kolagenowego zapalenia jelita grubego oceniano w dwóch badaniach randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo, trwających odpowiednio sześć i osiem tygodni:

• W pierwszym badaniu (6 tygodni) przydzielono losowo 23 pacjentów do grupy leczonej budezonidem w dawce 9 mg na dobę, a 22 pacjentów do grupy otrzymującej placebo. Odsetek remisji klinicznej w grupie z budezonidem był znamiennie wyższy (p <0,001) niż w grupie placebo (86,9% vs. 13,6%). Poprawę histologiczną zaobserwowano u 14 pacjentów z grupy leczonej budezonidem (60,9%) i u jednego pacjenta w grupie placebo (4,5%; p <0,001).
• W drugim badaniu (8 tygodni) przydzielono losowo 10 pacjentów do grupy leczonej budezonidem przez 8 tygodni (w dawce 9 mg na dobę przez 4 tygodnie, 6 mg na dobę przez 2 tygodnie i 3 mg na dobę przez 2 tygodnie), a 10 pacjentów do grupy otrzymującej placebo. U wszystkich 10 pacjentów otrzymujących budezonid stwierdzono odpowiedź kliniczną, w porównaniu z dwoma pacjentami w grupie placebo (p<0,001).

<sup data-drug="Xirobud" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dwóch badaniach randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo, trwających odpowiednio sześć i osiem tygodni, oceniano skuteczność kliniczną i histologiczną budezonidu, podawanego w dawce 9 mg na dobę w leczeniu kolagenowego zapalenia jelita grubego. W pierwszym badaniu, trwającym 6 tygodni, przydzielono losowo 23 pacjentów do grupy leczonej budezonidem w dawce 9 mg na dobę, a 22 pacjentów do grupy otrzymującej placebo. Odsetek remisji klinicznej w grupie z budezonidem był znamiennie wyższy (p <0,001) niż w grupie placebo (86,9% vs. 13,6%). Poprawę histologiczną zaobserwowano u 14 pacjentów z grupy leczonej budezonidem (60,9%) i u jednego pacjenta w grupie placebo (4,5%; p <0,001). W drugim badaniu, trwającym 8 tygodni, przydzielono losowo 10 pacjentów do grupy leczonej budezonidem przez 8 tygodni (w dawce 9 mg na dobę przez 4 tygodnie, 6 mg na dobę przez 2 tygodnie i 3 mg na dobę przez 2 tygodnie), a 10 pacjentów do grupy otrzymującej placebo. U wszystkich 10 pacjentów otrzymujących budezonid stwierdzono odpowiedź kliniczną, w porównaniu z dwoma pacjentami w grupie placebo (p14

Skuteczność w limfocytowym zapaleniu jelita grubego

W randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, oceniano skuteczność budezonidu u 15 pacjentów z limfocytowym zapaleniem jelita grubego. Przez 8 tygodni 11 uczestnikom podawano budezonid w dawce 9 mg na dobę, a 4 pacjentów otrzymywało placebo. Odpowiedź kliniczną (definiowaną jako co najmniej 50% poprawa w częstości wypróżnień) zaobserwowano u 25% pacjentów w grupie placebo, w porównaniu z 91% pacjentów w grupie otrzymującej budezonid (p = 0,03).¹⁵