Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Xanconalon 20 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Xanconalon

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach przedklinicznych nie uzyskano pełnych danych dotyczących toksycznego wpływu połączenia oksykodonu z naloksonem na reprodukcję. Badania przeprowadzono oddzielnie dla każdego składnika aktywnego produktu Xanconalon. Testy na pojedynczych składnikach dostarczyły istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa w kontekście reprodukcji i rozwoju płodu.¹

Oksykodon w dawkach do 8 mg/kg masy ciała nie wpływał na płodność ani wczesny rozwój zarodków u samców i samic szczurów. Nie zaobserwowano także wad rozwojowych u szczurów otrzymujących dawki do 8 mg/kg masy ciała oraz u królików przy dawkach do 125 mg/kg masy ciała.²

Szczegółowa analiza statystyczna indywidualnych płodów króliczych wykazała zależną od dawki różnicę w rozwoju, przejawiającą się zwiększoną częstością występowania 27. kręgu podkrzyżowego oraz dodatkowej pary żeber. Warto jednak zauważyć, że statystyczna ocena pełnego miotu wykazała jedynie zwiększoną częstość występowania 27. kręgu podkrzyżowego, i to wyłącznie w grupie otrzymującej dawkę 125 mg/kg masy ciała – dawkę wykazującą ciężkie działanie toksyczne u ciężarnych samic.³

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów odnotowano zmniejszoną masę ciała u pokolenia F1 po podaniu oksykodonu w dawce 6 mg/kg masy ciała na dobę w porównaniu z grupą kontrolną. Efekt ten występował przy dawkach, które powodowały zmniejszenie masy ciała matek oraz ilości przyjmowanego przez nie pokarmu. NOAEL (poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych skutków) określono na poziomie 2 mg/kg masy ciała. Co istotne, nie zaobserwowano wpływu na parametry rozwoju fizycznego, odruchowego i czuciowego, ani na zachowanie i wskaźniki rozrodczości pokolenia F1.⁴

Nalokson w standardowych badaniach toksyczności reprodukcyjnej nie wykazał działania teratogennego ani toksycznego na zarodek i/lub płód przy podawaniu doustnym. Substancja ta nie wpływała również niekorzystnie na rozwój przed- i pourodzeniowy. Jednakże bardzo duże dawki naloksonu (800 mg/kg masy ciała na dobę), które wywoływały znaczące działanie toksyczne u matek (objawiające się m.in. zmniejszeniem masy ciała i występowaniem drgawek), powodowały zwiększoną śmiertelność noworodków szczura w okresie wczesno-pourodzeniowym. Ważne jest, że u noworodków, które przeżyły, nie zaobserwowano żadnego wpływu na rozwój lub zachowanie.⁵

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzano długotrwałych badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego połączenia oksykodonu z naloksonem. Podobnie, nie wykonano takich badań dla oksykodonu jako oddzielnego związku.⁶

Dla naloksonu przeprowadzono 24-miesięczne badanie rakotwórczości u szczurów, którym podawano doustnie substancję w dawkach do 100 mg/kg masy ciała na dobę. Wyniki tego badania jednoznacznie wskazują, że nalokson w tych warunkach nie wykazuje działania rakotwórczego.⁷

Potencjał mutagenny

Badania genotoksyczności wykazały, że zarówno oksykodon, jak i nalokson, jako pojedyncze związki, mają potencjał klastogenny (zdolność do wywoływania uszkodzeń chromosomów) w badaniach in vitro. Co istotne, podobnego działania nie zaobserwowano w warunkach in vivo, nawet przy zastosowaniu dawek toksycznych.⁸

Na podstawie przeprowadzonych badań można z odpowiednim stopniem pewności wykluczyć ryzyko mutagenności oksykodonu z naloksonem w dawkach leczniczych stosowanych u ludzi.⁹

Zestawienie danych bezpieczeństwa przedklinicznego