Właściwości farmakokinetyczne
Xanconalon 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku

Produkt leczniczy Xanconalon w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawiera dwie substancje czynne: 20 mg oksykodonu chlorowodorku (co odpowiada 18 mg oksykodonu) oraz 10 mg naloksonu chlorowodorku (w postaci 10,9 mg naloksonu chlorowodorku dwuwodnego, co odpowiada 9 mg naloksonu). Obie substancje wykazują specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują ich działanie terapeutyczne oraz profile bezpieczeństwa.¹

Farmakokinetyka oksykodonu

Wchłanianie oksykodonu po podaniu doustnym charakteryzuje się wysoką biodostępnością całkowitą sięgającą do 87%. Jest to istotny parametr decydujący o skuteczności klinicznej leku.²

Dystrybucja oksykodonu po wchłonięciu obejmuje cały organizm, przy czym w około 45% wiąże się z białkami osocza. Ważnym aspektem klinicznym jest zdolność oksykodonu do przenikania przez łożysko oraz do mleka kobiecego, co ma znaczenie przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży lub karmiących piersią.³

Metabolizm oksykodonu zachodzi zarówno w jelicie, jak i w wątrobie, gdzie przekształcany jest do noroksykodonu, oksymorfonu oraz różnych glukuronidów. W procesie tym uczestniczą enzymy układu cytochromu P450. Chinidyna może zmniejszać wytwarzanie oksymorfonu, jednak nie wpływa to istotnie na farmakodynamikę oksykodonu. Warto podkreślić, że udział metabolitów w całkowitym działaniu farmakodynamicznym jest nieznaczny.⁴

Wydalanie oksykodonu i jego metabolitów odbywa się dwoma drogami – zarówno przez nerki (z moczem), jak i przez przewód pokarmowy (z kałem).⁵

Farmakokinetyka naloksonu

Wchłanianie naloksonu po podaniu doustnym charakteryzuje się bardzo małą dostępnością ogólnoustrojową (poniżej 3%). Ten parametr ma kluczowe znaczenie dla mechanizmu działania produktu leczniczego Xanconalon, gdyż dzięki temu nalokson działa głównie miejscowo w jelitach.⁶

Dystrybucja naloksonu obejmuje zdolność do przenikania przez łożysko. Nie określono jednoznacznie, czy nalokson przenika do mleka kobiecego.⁷

Metabolizm i wydalanie naloksonu charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania w osoczu, wynoszącym około jednej godziny po podaniu pozajelitowym. Czas działania naloksonu zależy od dawki i drogi podania, przy czym podanie domięśniowe skutkuje dłuższym działaniem niż podanie dożylne. Metabolizm naloksonu zachodzi w wątrobie, a wydalanie odbywa się przez nerki. Głównymi metabolitami naloksonu są glukuronid naloksonu, 6β-naloksol oraz jego glukuronid.⁸

Farmakokinetyka połączenia oksykodonu z naloksonem

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne wskazują, że charakterystyka farmakokinetyczna oksykodonu zawartego w produkcie Xanconalon jest równoważna z charakterystyką oksykodonu chlorowodorku w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu podawanych jednocześnie z tabletkami zawierającymi naloksonu chlorowodorek. Ta równoważność pozwala na wymienne stosowanie wszystkich dawek produktu leczniczego Xanconalon.⁹

Po podaniu doustnym maksymalnej dawki produktu Xanconalon zdrowym osobom, stężenie naloksonu w osoczu jest tak niskie, że nie pozwala na przeprowadzenie analizy farmakokinetycznej. W takich przypadkach stosuje się naloksono-3-glukuronid jako znacznik zastępczy, którego stężenie w osoczu jest wystarczające do przeprowadzenia badań analitycznych.¹⁰

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę leku jest istotnym parametrem klinicznym. Biodostępność oraz maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu (Cmax) zwiększają się po spożyciu śniadania z dużą zawartością tłuszczów średnio odpowiednio o 16% i 30% w porównaniu z podaniem na czczo. Te różnice uznano jednak za nieistotne klinicznie, co pozwala na podawanie produktu leczniczego Xanconalon niezależnie od posiłków.¹¹

Interakcje metaboliczne między oksykodonem i naloksonem badano in vitro. Wyniki wskazują, że istotne klinicznie interakcje z udziałem obu substancji czynnych są mało prawdopodobne.¹²

Wpływ wieku na farmakokinetykę

Wiek pacjentów w znaczący sposób wpływa na parametry farmakokinetyczne substancji czynnych zawartych w produkcie Xanconalon. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się następujące zmiany:¹³

Dla oksykodonu:¹⁴

• Zwiększenie wartości AUCτ średnio do 118% (90% CI: 103, 135)
• Zwiększenie wartości Cmax średnio do 114% (90% CI: 102, 127)
• Zwiększenie wartości Cmin średnio do 128% (90% CI: 107, 152)

Dla naloksonu:¹⁵

• Zwiększenie wartości AUCτ średnio do 182% (90% CI: 123, 270)
• Zwiększenie wartości Cmax średnio do 173% (90% CI: 107, 280)
• Zwiększenie wartości Cmin średnio do 317% (90% CI: 142, 708)

Dla naloksono-3-glukuronidu:¹⁶

• Zwiększenie wartości AUCτ średnio do 128% (90% CI: 113, 147)
• Zwiększenie wartości Cmax średnio do 127% (90% CI: 112, 144)
• Zwiększenie wartości Cmin średnio do 125% (90% CI: 105, 148)

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę

Zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne substancji czynnych zawartych w produkcie Xanconalon. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się następujące zmiany:¹⁷

Dla oksykodonu:¹⁸

Dla naloksonu:¹⁹

Warto zauważyć, że ze względu na niedostateczną liczbę danych, nie obliczono wartości t1/2Z i odpowiadającej wartości AUCINF naloksonu. Dlatego porównanie biodostępności naloksonu bazuje na wartościach AUCt.²⁰

Dla naloksono-3-glukuronidu:²¹

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne substancji czynnych zawartych w produkcie Xanconalon. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się następujące zmiany:²²

Dla oksykodonu:²³

Dla naloksonu:²⁴

Podobnie jak w przypadku zaburzeń czynności wątroby, ze względu na niedostateczną liczbę danych, nie obliczono wartości t1/2Z i odpowiadającej wartości AUCINF naloksonu. Dlatego porównanie biodostępności naloksonu bazuje na wartościach AUCt. Na wskaźniki mogła wpływać niemożność pełnego scharakteryzowania profili naloksonu w osoczu zdrowych osób.²⁵

Dla naloksono-3-glukuronidu:²⁶

W odniesieniu do średniej wartości t1/2Z naloksono-3-glukuronidu nie stwierdzono znaczących różnic między pacjentami z zaburzeniami czynności nerek a osobami zdrowymi.²⁷

Potencjał nadużywania i właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne produktu Xanconalon mają istotne znaczenie w kontekście potencjalnego nadużywania leku. Aby uniknąć zniszczenia właściwości tabletek o przedłużonym uwalnianiu, tabletki produktu Xanconalon nie powinny być przełamywane, kruszone ani żute, gdyż prowadzi to do szybkiego uwalniania substancji czynnych, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy jednak zauważyć, że tabletki 20 mg + 10 mg można podzielić na równe dawki zgodnie z linią podziału.²⁸

Dodatkowym czynnikiem ograniczającym potencjał nadużywania jest fakt, że szybkość eliminacji naloksonu podawanego donosowo jest mniejsza. Te właściwości powodują, że nadużywanie produktu Xanconalon nie wywoła zamierzonych efektów odurzających. Badania na szczurach uzależnionych od oksykodonu wykazały, że dożylne podawanie oksykodonu chlorowodorku z naloksonu chlorowodorkiem w stosunku 2:1 wywoływało objawy zespołu odstawienia.²⁹