Właściwości farmakodynamiczne leku Xaleba

Xaleba (etorykoksyb) należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby, kod ATC: M01AH05. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakodynamiczne tego leku, z uwzględnieniem mechanizmu działania oraz skuteczności i bezpieczeństwa jego stosowania.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. W badaniach farmakologicznych lek Xaleba w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie COX-2 bez wpływu na aktywność COX-1. Istotne jest, że etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku, co przekłada się na jego profil bezpieczeństwa w zakresie działania na przewód pokarmowy, oraz nie wpływał na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki prozapalne i odpowiada za syntezę mediatorów bólu, stanu zapalnego oraz gorączki. Ponadto COX-2 uczestniczy w procesach fizjologicznych takich jak:³

• Owulacja
• Zagnieżdżanie się komórki jajowej
• Zamknięcie przewodu tętniczego u płodu
• Regulacja czynności nerek
• Funkcje ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze)

Enzym COX-2 może również brać udział w gojeniu się wrzodów. Wykryto go w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak nie ustalono jednoznacznie związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi.⁴

Skuteczność kliniczna

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

W leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów etorykoksyb w dawce 60 mg podawany raz na dobę wykazywał znamienną poprawę w zakresie zmniejszania bólu oraz ogólnej oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Działanie lecznicze obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywało się ono do 52 tygodni.⁵

Badania z etorykoksybem w dawce 30 mg stosowanym raz na dobę również wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie 12-tygodniowego leczenia. W badaniach porównawczych różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą skuteczność niż w dawce 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność etorykoksybu w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁶

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg, podawany raz na dobę, powodował znamienną poprawę w zakresie zmniejszania bólu, stanu zapalnego oraz poprawy zdolności ruchowej. Korzystne działanie leku utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania.⁷

W badaniu porównawczym dawek 60 mg i 90 mg, obie dawki etorykoksybu wykazały większą skuteczność niż placebo. Stwierdzono jednak, że dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁸

Dna moczanowa

W leczeniu zaostrzeń dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg podawany raz na dobę przez 8 dni skutecznie łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny, z efektywnością porównywalną do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁹

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg stosowany raz na dobę powodował znaczącą poprawę w zakresie zmniejszania bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawy funkcjonalnej. Korzyści kliniczne obserwowano już drugiego dnia po rozpoczęciu leczenia i utrzymywały się przez cały 52-tygodniowy okres badania.¹⁰

W innym badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg, wykazano podobną skuteczność obu dawek etorykoksybu w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg. U pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na dawkę 60 mg stosowaną przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg dziennie spowodowało dodatkową poprawę w zakresie zmniejszenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).¹¹

Ból pooperacyjny

W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni wykazał skuteczne działanie przeciwbólowe. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem wyjściowym skuteczność przeciwbólowa etorykoksybu 90 mg była:<sup data-drug="Xaleba" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P12

• Porównywalna do ibuprofenu w dawce 600 mg (16,11 vs 16,39; P=0,722)
• Silniejsza niż paracetamol/kodeina w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001)
• Wyraźnie skuteczniejsza od placebo (6,84; P<0,001)

Powyższe wyniki uzyskano na podstawie pomiaru zmniejszenia bólu w ciągu pierwszych 6 godzin (TOPAR6).

Odsetek pacjentów wymagających zastosowania leku doraźnego w ciągu pierwszych 24 godzin terapii był znacząco niższy w grupie otrzymującej etorykoksyb (40,8%) w porównaniu do placebo (76,2%), porównywalny jednak z grupą otrzymującą paracetamol/kodeinę (46,7%) i nieco wyższy niż w grupie leczonej ibuprofenem (25,5%). Mediana czasu do wystąpienia działania przeciwbólowego etorykoksybu 90 mg wynosiła 28 minut od momentu podania.¹³

Bezpieczeństwo stosowania

Wielonarodowościowy program MEDAL

Program MEDAL był prospektywnym programem oceny bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego, w którym analizowano dane z trzech randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem: MEDAL, EDGE II oraz EDGE.¹⁴

Badanie MEDAL objęło łącznie 23 504 pacjentów (17 804 z ChZS i 5 700 z RZS), którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (pacjenci z ChZS) lub 90 mg (pacjenci z ChZS i RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę. Średni okres leczenia wynosił 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W tym badaniu rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁵

Badanie EDGE oceniało tolerancję przewodu pokarmowego podczas stosowania etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem u 7 111 pacjentów z ChZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka 1,5 razy większa niż zalecana w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca. Natomiast w badaniu EDGE II, które również miało na celu ocenę tolerancji przewodu pokarmowego, wzięło udział 4 086 pacjentów z RZS, leczonych etorykoksybem 90 mg na dobę lub diklofenakiem 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca.¹⁶

Łącznie w programie MEDAL udział wzięło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, leczonych przez średnio 17,9 miesiąca, przy czym około 12 800 pacjentów było leczonych dłużej niż 24 miesiące. Pacjenci włączeni do badania mieli zróżnicowane wyjściowe czynniki ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przeprowadzono operację pomostowania tętnicy wieńcowej lub przezskórną interwencję wieńcową.¹⁷

Bezpieczeństwo ogólne

Główne wnioski z programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa ogólnego obejmują:¹⁸

• Brak znaczących różnic w częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między etorykoksybem a diklofenakiem
• Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek występowały częściej w przypadku etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki
• Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego i wątroby obserwowano znacznie częściej w przypadku diklofenaku niż etorykoksybu

Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz częstość występowania ciężkich działań niepożądanych lub powodujących przerwanie leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku etorykoksybu niż diklofenaku.¹⁹

Bezpieczeństwo układu sercowo-naczyniowego

Częstość występowania potwierdzonych ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i obwodowe) była porównywalna dla etorykoksybu i diklofenaku. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w tym zakresie w żadnej z analizowanych podgrup pacjentów, niezależnie od wyjściowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.²⁰

Wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne.²¹

† Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności²²

Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita, była zbliżona w grupach leczonych etorykoksybem i diklofenakiem.²³

Zdarzenia związane z zaburzeniami czynności serca i nerek

Około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze. W badaniu tym częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była statystycznie istotnie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż diklofenakiem.²⁴

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i ciężkie zdarzenia) była zbliżona w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg i diklofenaku w dawce 150 mg, natomiast była większa w grupie etorykoksybu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (różnica statystycznie istotna dla etorykoksybu 90 mg vs diklofenak 150 mg w grupie pacjentów z ChZS w badaniu MEDAL).²⁵

Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzenia ciężkie wymagające hospitalizacji lub wizyty w izbie przyjęć) była nieznacznie większa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku 150 mg, z zależnością od dawki.²⁶

Podobnie, częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku 150 mg i zależała od dawki (statystycznie istotna dla etorykoksybu 90 mg, ale nieistotna dla etorykoksybu 60 mg).²⁷

Wyniki dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniu MEDAL.²⁸

W indywidualnych programach badań MEDAL, całkowita częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym wynosiła do 2,6%, z powodu obrzęku do 1,9%, a z powodu zastoinowej niewydolności serca do 1,1%. Obserwowano większą częstość przerwania leczenia wśród pacjentów otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg niż 60 mg.²⁹

Bezpieczeństwo przewodu pokarmowego w programie MEDAL

We wszystkich trzech badaniach programu MEDAL stwierdzono istotnie mniejszą częstość przerwania leczenia z powodu jakichkolwiek klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) w grupie etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem.³⁰

Częstość przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na 100 pacjentolat wynosiła:³¹

• Badanie MEDAL: 3,23 dla etorykoksybu i 4,96 dla diklofenaku
• Badanie EDGE: 9,12 dla etorykoksybu i 12,28 dla diklofenaku
• Badanie EDGE II: 3,71 dla etorykoksybu i 4,81 dla diklofenaku

Wszystkie zdarzenia w górnym odcinku przewodu pokarmowego określono jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia (POK). Zdarzenia te podzielono na powikłane (perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia) oraz niepowikłane (niepowikłane krwawienia i owrzodzenia).³²

Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem, przy czym nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania zdarzeń powikłanych. Podobnie, w podzbiorze incydentów krwotocznych nie wykazano istotnej różnicy między obiema grupami.³³

U pacjentów jednocześnie przyjmujących kwas acetylosalicylowy w niskiej dawce (około 33% badanych) nie stwierdzono statystycznie istotnych korzyści przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem.³⁴

Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (POK) na 100 pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) dla etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) dla diklofenaku, co daje ryzyko względne rzędu 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).³⁵

Analiza wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku wykazała największą redukcję ryzyka u osób w wieku 75 lat i starszych: 1,35 [95% CI 0,94; 1,87] dla etorykoksybu i 2,78 [95% CI 2,14; 3,56] dla diklofenaku.³⁶

Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym) między grupami leczonymi etorykoksybem i diklofenakiem.³⁷

Bezpieczeństwo wątroby

Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby w porównaniu z diklofenakiem. W programie MEDAL 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów leczonych diklofenakiem przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na 100 pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie etorykoksybu i 1,84 w grupie diklofenaku (p<0,001). Należy jednak zaznaczyć, że większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby nie została uznana za ciężkie.<sup data-drug="Xaleba" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 38

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych poza programem MEDAL około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej raz na dobę przez co najmniej 12 tygodni. Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania potwierdzonych ciężkich zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym między pacjentami stosującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, placebo lub NLPZ inne niż naproksen.³⁹

Jednakże częstość występowania takich zdarzeń była większa u pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z naproksenem w dawce 500 mg dwa razy na dobę. Różnica ta może wynikać z aktywności antyagregacyjnej pomiędzy niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX-1, a wybiórczymi inhibitorami COX-2, co może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z ryzykiem zakrzepowo-zatorowym.⁴⁰

Wybiórcze inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (a prawdopodobnie również śródbłonkowej), nie wpływając jednocześnie na tromboksan płytkowy. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało w pełni określone.⁴¹

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa przewodu pokarmowego

W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą i oceną endoskopową wykazano, że łączna częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była znamiennie mniejsza u pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg raz na dobę niż u pacjentów otrzymujących naproksen (500 mg dwa razy na dobę) lub ibuprofen (800 mg trzy razy na dobę). Częstość występowania wrzodów w grupie etorykoksybu była jednak większa niż w grupie placebo.⁴²

Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksybem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku 60-85 lat stosujących dietę niskosodową (200 mEq/dobę).⁴³

Wyniki badania wykazały, że wpływ etorykoksybu, celekoksybu i naproksenu na wydalanie sodu przez nerki był zbliżony w ciągu 2 tygodni leczenia. Wszystkie aktywne komparatory zwiększały skurczowe ciśnienie tętnicze w porównaniu z placebo, jednak etorykoksyb wykazywał istotnie statystycznie większy wpływ na ciśnienie w 14. dniu leczenia w porównaniu z celekoksybem i naproksenem. Średnia zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego w stosunku do wartości początkowych wynosiła:⁴⁴

• Etorykoksyb: +7,7 mmHg
• Celekoksyb: +2,4 mmHg
• Naproksen: +3,6 mmHg