Działanie farmakodynamiczne produktu leczniczego Wynzora

Produkt leczniczy Wynzora, krem zawierający kalcypotriol (50 mikrogramów/g) oraz betametazonu dipropionian (odpowiadający 0,5 mg betametazonu/g), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwłuszczycowych (kod ATC: D05AX52). Preparat łączy w sobie substancje czynne z dwóch różnych grup terapeutycznych: syntetyczny analog witaminy D3 oraz syntetyczny kortykosteroid, które działają synergistycznie, wywierając silniejsze działanie przeciwzapalne i antyproliferacyjne niż każdy składnik stosowany osobno.¹

Mechanizm działania składników aktywnych

Kalcypotriol jako analog witaminy D3 wykazuje wielokierunkowe działanie w leczeniu łuszczycy. Jego główny mechanizm polega na hamowaniu proliferacji oraz indukowaniu różnicowania keratynocytów. Antyproliferacyjne działanie kalcypotriolu opiera się na indukowaniu transformującego czynnika wzrostu-β (czynnik hamujący wzrost) oraz inhibitorów kinaz cyklinozależnych, co prowadzi do zahamowania wzrostu w fazie G1 cyklu komórkowego. Dodatkowo kalcypotriol obniża aktywność dwóch istotnych czynników proliferacyjnych: czynnika odpowiedzi na wczesny wzrost 1 oraz kinazy polo-podobnej 2.²

Poza działaniem antyproliferacyjnym, kalcypotriol wykazuje również właściwości immunomodulujące poprzez hamowanie aktywacji i różnicowania limfocytów Th17/Th1, przy jednoczesnej indukcji odpowiedzi Th2/Treg, co przyczynia się do regulacji zaburzonych reakcji immunologicznych w łuszczycy.³

Betametazonu dipropionian działa supresyjnie na układ odpornościowy, ze szczególnym wpływem na cytokiny prozapalne i chemokiny, hamując aktywację limfocytów T. Na poziomie molekularnym kortykosteroidy działają poprzez wewnątrzkomórkowy receptor glukokortykoidowy. Ich działanie przeciwzapalne wynika z transrepresji prozapalnych czynników transkrypcyjnych, takich jak jądrowy czynnik transkrypcyjny κB, białko aktywatorowe 1 oraz czynnik regulujący transkrypcję genu interferonu typu 3.⁴

Wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

Przeprowadzono badania oceniające potencjalną supresję osi podwzgórze-przysadka-nadnercza u dorosłych pacjentów (N=27) z rozległą łuszczycą, zajmującą 20-30% powierzchni ciała (włączając owłosioną skórę głowy). Uczestnicy stosowali produkt Wynzora raz na dobę przez maksymalnie 8 tygodni. Po 4 tygodniach leczenia zaobserwowano zahamowanie czynności kory nadnerczy u jednego z 27 uczestników (3,7%), a po 8 tygodniach terapii u dodatkowego pacjenta (spośród 26 pozostających w badaniu).⁵

Istotne jest, że nie stwierdzono tendencji do obniżenia stężenia kortyzolu po stymulacji ACTH w przypadku zwiększenia stężenia ogólnoustrojowego B17P (mierzonego na podstawie wartości AUC 0-7 lub Cmax) ani w przypadku zwiększenia średniej ilości produktu Wynzora stosowanej tygodniowo. W trakcie leczenia produktem Wynzora u żadnego uczestnika nie zaobserwowano zmian w metabolizmie wapnia na podstawie parametrów laboratoryjnych.⁶

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono również ocenę supresji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza u 7 nastoletnich pacjentów w wieku 12-17 lat z rozległą łuszczycą obejmującą 10,5-16% powierzchni ciała (włączając owłosioną skórę głowy). Uczestnicy stosowali produkt Wynzora raz na dobę przez maksymalnie 8 tygodni, a średnia dawka tygodniowa do 8. tygodnia wyniosła 27,2 g. Po czterech lub ośmiu tygodniach leczenia nie zaobserwowano zahamowania czynności kory nadnerczy u żadnego z 6 uczestników, którzy ukończyli badanie (jeden pacjent przerwał udział w badaniu przedwcześnie z powodu nieprawidłowego stężenia kortyzolu po stymulacji ACTH na początku badania). Nie stwierdzono również zmian w metabolizmie wapnia.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu Wynzora

Skuteczność produktu leczniczego Wynzora stosowanego raz na dobę została oceniona w dwóch randomizowanych, ośmiotygodniowych, zaślepionych dla badacza badaniach klinicznych, obejmujących łącznie 738 uczestników. Pacjenci stosowali produkt Wynzora lub odpowiadające mu podłoże w leczeniu łuszczycy różnych części ciała i tułowia (w badaniu 1 również owłosionej skóry głowy), o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego według wyniku ogólnej oceny nasilenia choroby dokonywanej przez lekarza (PGA).⁸

Rozkład stopni nasilenia choroby wśród uczestników obu badań był podobny i reprezentatywny dla praktyki klinicznej. U większości pacjentów w punkcie początkowym występowała choroba o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, u 24% diagnozowano chorobę o nasileniu ciężkim w oparciu o zajętą powierzchnię ciała (>10% powierzchni ciała), a u ponad 12% występowała choroba o nasileniu ciężkim według zmodyfikowanego wskaźnika rozległości i nasilenia łuszczycy (mPASI >12). Produkt Wynzora wykazywał skuteczność we wszystkich stopniach nasilenia choroby. Jako aktywny komparator wykorzystano żel zawierający kalcypotriol + betametazonu dipropionian.^{12). Produkt leczniczy Wynzora wykazywał skuteczność w przypadku wszystkich stopni nasilenia choroby. Jako aktywny produkt porównawczy stosowano żel zawierający kalcypotriol + betametazonu dipropionian.”>9}

Wyniki głównych badań klinicznych

Zarówno w badaniu 1, jak i w badaniu 2 wyniki analiz głównych i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności wykazały, że produkt leczniczy Wynzora był statystycznie bardziej skuteczny niż podłoże (p<0,0001) w leczeniu łuszczycy różnych części ciała i tułowia, w zakresie wszystkich potwierdzających punktów końcowych skuteczności.<sup data-drug="Wynzora" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zarówno w badaniu 1, jak i w badaniu 2 wyniki analiz głównych i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności wykazały, że produkt leczniczy Wynzora był bardziej skuteczny niż podłoże (p10

Powodzenie leczenia według wyniku oceny PGA definiowano jako „całkowite ustąpienie zmian” albo „prawie całkowite ustąpienie zmian” w przypadku pacjentów, u których w punkcie początkowym występowała choroba o nasileniu umiarkowanym, i „całkowite ustąpienie zmian” w przypadku pacjentów, u których w punkcie początkowym występowała choroba o nasileniu łagodnym.¹¹

W przypadku produktu leczniczego Wynzora wykazano w sposób statystycznie istotny wyższy odsetek powodzenia leczenia według wyniku oceny PGA w Tygodniu 8 w porównaniu z żelem zawierającym kalcypotriol + betametazonu dipropionian.¹²

Analizując wyniki leczenia w czasie zauważono, że począwszy od Tygodnia 1 obserwowano statystycznie istotne różnice pomiędzy produktem Wynzora a podłożem (p<0,0001) w zakresie zmiany procentowej wyniku oceny według wskaźnika mPASI względem wartości w punkcie początkowym. Podobnie, od Tygodnia 4 notowano statystycznie istotne różnice w odsetku pacjentów osiągających powodzenie leczenia według wyniku oceny PGA.<sup data-drug="Wynzora" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Począwszy od Tygodnia 1 obserwowano statystycznie istotne różnice pomiędzy lekiem a podłożem (p<0,0001).[…] Począwszy od Tygodnia 4 obserwowano statystycznie istotne różnice pomiędzy lekiem a podłożem (p13

Skuteczność w leczeniu łuszczycy owłosionej skóry głowy

W badaniu 1 oceniano również skuteczność produktu leczniczego Wynzora w leczeniu łuszczycy owłosionej skóry głowy. Odsetek uczestników, którzy osiągnęli „powodzenie leczenia” według wyniku oceny PGA w Tygodniu 8 wyniósł 50,8% (przedział ufności 95%: 41,4; 60,1) w grupie stosującej produkt Wynzora (N=112) i 9,3% (przedział ufności 95%: -0,5; 19,1) w grupie stosującej podłoże kremu (N=38).¹⁴

Wpływ na świąd

W badaniu 2 wykazano, że produkt leczniczy Wynzora posiada przewagę w porównaniu z podłożem w zakresie obniżenia nasilenia świądu. Redukcję świądu definiowano jako poprawę wyniku oceny w skali numerycznej (NRS) w Tygodniu 4 o co najmniej 4 punkty względem wartości początkowej. Statystycznie istotne różnice w leczeniu świądu obserwowano już od Tygodnia 1 (p<0,0001).<sup data-drug="Wynzora" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu 2 produkt leczniczy Wynzora wykazywał przewagę w porównaniu z podłożem, w zakresie obniżenia nasilenia świądu, definiowanego jako poprawa wyniku oceny świądu w skali numerycznej (ang: numeric rating scale, NRS) w Tygodniu 4, o co najmniej 4 punkty względem wartości w punkcie początkowym. Począwszy od Tygodnia 1 obserwowano statystycznie istotne różnice w leczeniu (p15

Wpływ na jakość życia

W obu badaniach klinicznych oceniano wpływ produktu leczniczego Wynzora na jakość życia pacjentów. Wykorzystano dermatologiczny kwestionariusz dotyczący wskaźnika wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (DLQI), który odnosi się do stopnia wpływu choroby skóry na wykonywanie codziennych czynności. Wyniki wykazały w sposób statystycznie istotny większą poprawę jakości życia w przypadku stosowania produktu Wynzora w porównaniu z podłożem zarówno w Tygodniu 4 (p<0,0001), jak i w Tygodniu 8 (p<0,0001).<sup data-drug="Wynzora" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W obu badaniach oceniano wpływ produktu leczniczego Wynzora na jakość życia. Ocena według dermatologicznego kwestionariusza dotyczącego wskaźnika wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (ang: Dermatology Life Quality Index, DLQI), który odnosi się do stopnia wpływu choroby skóry występującej u uczestnika na wykonywanie przez niego codziennych czynności, wykazał w sposób statystycznie istotny większą poprawę jakości życia w przypadku produktu leczniczego Wynzora w porównaniu z podłożem zarówno w Tygodniu 4 (p<0,0001), jak i w Tygodniu 8 (p16

Wygoda stosowania preparatu

Pacjenci uczestniczący w badaniach zgłaszali wysoki stopień wygody stosowania produktu leczniczego Wynzora. Do oceny wykorzystano zwalidowane narzędzie (skalę oceny wygody leczenia łuszczycy), które mierzy kluczowe aspekty uznawane przez pacjentów za istotne w przypadku miejscowego produktu leczniczego, takie jak: łatwość stosowania, brak tłustości, właściwości nawilżające oraz wpływ na wykonywanie codziennych czynności.¹⁷