Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Wamlox (amlodypina + walsartan)

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Wamlox, zawierającego amlodypinę i walsartan. Dane te opierają się na badaniach poszczególnych substancji czynnych preparatu.¹

Amlodypina – badania przedkliniczne

Wpływ na rozmnażanie

Przeprowadzone na szczurach i myszach badania wpływu amlodypiny na rozród wykazały istotne zaburzenia procesów rozrodczych. Zaobserwowano opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te występowały po zastosowaniu dawek amlodypiny około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).²

Wpływ na płodność

W badaniach na szczurach, którym podawano amlodypinę w dawkach do 10 mg/kg/dobę (co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność. Badanie obejmowało podawanie amlodypiny samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem.³

Natomiast w innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypinę bezylan w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano istotne zmiany w parametrach płodności, w tym:⁴

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza

Dwuletnie badania na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie wykazały oznak działania rakotwórczego. Największa analizowana dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.⁵

Badania mutagenności nie wykazały działań związanych z amlodypną zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.⁶

Walsartan – badania przedkliniczne

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania walsartanu, jego toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.⁷

Toksyczność rozwojowa

U szczurów, którym podawano dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji, zaobserwowano następujące efekty u potomstwa:⁸

• Mniejszy wskaźnik przeżywalności
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym)

Warto podkreślić, że stosowane dawki wynosiły około 18-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).⁹

Toksyczność nerkowa i hematologiczna

W badaniach przedklinicznych bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów:¹⁰

1. Zmiany parametrów hematologicznych:
   • Zmniejszenie liczby erytrocytów
   • Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
   • Zmniejszenie hematokrytu
2. Zmiany w hemodynamice nerek:
   • Nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika we krwi
   • Rozrost kanalików nerkowych
   • Bazofilia u samców

Dawki te u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).¹¹

U małp szerokonosych stosowanie porównywalnych dawek powodowało podobne zmiany, choć o większym nasileniu, szczególnie w nerkach, gdzie rozwinęła się nefropatia, obejmująca również zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny we krwi.¹²

Zmiany w aparacie przykłębuszkowym

U obu badanych gatunków zwierząt (szczury i małpy szerokonose) zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Wszystkie zaobserwowane zmiany zostały uznane za efekt farmakologicznego działania walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych.¹³

W kontekście stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, zaobserwowany w badaniach przedklinicznych przerost komórek aparatu przykłębuszkowego najprawdopodobniej nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹⁴