Właściwości farmakodynamiczne leku Wamlox

Wamlox to preparat złożony zawierający amlodypinę i walsartan, należący do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako preparaty złożone antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia (kod ATC: C09DB01). Dwuskładnikowa formuła leku zapewnia kompleksowe działanie, wykorzystując synergię mechanizmów działania obu substancji aktywnych.¹

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jako składnik preparatu Wamlox, wykazuje działanie blokujące kanały wapniowe. Jej mechanizm przeciwnadciśnieniowy opiera się na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Dzięki bezpośredniemu działaniu rozkurczającemu na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, amlodypina skutecznie zmniejsza opór naczyń obwodowych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego.²

Działanie farmakokinetyczne amlodypiny

Podawanie amlodypiny jeden raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez pełne 24 godziny. Istotną cechą amlodypiny jest powolny początek działania, co zapobiega gwałtownemu obniżeniu ciśnienia tętniczego po jej podaniu.³

Dawki terapeutyczne amlodypiny powodują efektywne rozszerzenie naczyń krwionośnych u pacjentów z nadciśnieniem, co skutkuje redukcją ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Co ważne, długotrwałe stosowanie amlodypiny nie powoduje istotnych zmian w częstości skurczów serca ani w stężeniach katecholamin w osoczu. Skuteczność działania amlodypiny koreluje z jej stężeniem w osoczu, zarówno u pacjentów młodszych, jak i w podeszłym wieku.⁴

Badania kliniczne wykazały korzystny wpływ amlodypiny na funkcję nerek u pacjentów z nadciśnieniem i prawidłową czynnością nerek. Stosowanie dawek terapeutycznych skutkowało zmniejszeniem nerkowego oporu naczyniowego oraz zwiększeniem współczynnika przesączania kłębuszkowego i efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez niekorzystnego wpływu na frakcję przesączania lub wywoływania białkomoczu.⁵

Wpływ amlodypiny na funkcje serca

Badania hemodynamiczne czynności serca u pacjentów z prawidłową funkcją komór, leczonych amlodypiną, wykazały jedynie niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego, bez istotnego wpływu na parametry takie jak dP/dt, ciśnienie końcoworozkurczowe czy objętość wyrzutowa lewej komory. Istotne jest, że w badaniach hemodynamicznych amlodypina nie wykazywała ujemnego działania inotropowego nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.⁶

W zakresie wpływu na układ przewodzący serca, amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani nie wpływa na przewodzenie przedsionkowo-komorowe zarówno u zdrowych zwierząt, jak i u ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie obserwowano niepożądanych efektów w zapisach elektrokardiograficznych.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania amlodypiny

Efektywność kliniczna amlodypiny została potwierdzona w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial). W tym podwójnie zaślepionym badaniu porównano skuteczność amlodypiny (2,5-10 mg/dobę) z lizinoprylem (inhibitor ACE, 10-40 mg/dobę) oraz z chlorotalidonem (diuretyk tiazydowy, 12,5-25 mg/dobę) jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.⁸

W badaniu ALLHAT wzięło udział 33 357 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Wszyscy uczestnicy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, który obejmował:⁹

• Przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5% uczestników)^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%)”>10}
• Cukrzyca typu II (36,1% uczestników)¹¹
• Niskie stężenie cholesterolu HDL poniżej 35 mg/dl lub 0,906 mmol/l (11,6% uczestników)<sup data-drug="Wamlox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 12
• Przerost lewej komory serca stwierdzony w badaniu EKG lub echokardiograficznym (20,9% uczestników)¹³
• Czynne palenie tytoniu (21,9% uczestników)¹⁴

Pierwszorzędowym, złożonym punktem końcowym w badaniu ALLHAT była choroba wieńcowa zakończona zgonem lub zawał serca niezakończony zgonem. Analiza wyników nie wykazała istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy grupą pacjentów leczonych amlodypiną a grupą otrzymującą chlorotalidon (współczynnik ryzyka RR 0,98; 95% przedział ufności 0,90-1,07; p=0,65).¹⁵

Wśród analizowanych drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano istotnie wyższą częstość występowania niewydolności serca w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38; 95% CI 1,25-1,52; p<0,001). Jednakże nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w śmiertelności ogólnej między obiema grupami terapeutycznymi (RR 0,96; 95% CI 0,89-1,02; p=0,20).<sup data-drug="Wamlox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p16

Mechanizm działania walsartanu

Walsartan, drugi składnik produktu Wamlox, jest silnym i wysoce selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II, aktywnym po podaniu doustnym. Działa on wybiórczo na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane efekty angiotensyny II. Zablokowanie receptora AT1 przez walsartan powoduje zwiększenie stężenia angiotensyny II w osoczu, co może aktywować niezablokowany receptor AT2, równoważąc tym samym wpływ na receptor AT1. Walsartan charakteryzuje się bardzo wysoką selektywnością wobec receptora AT1 – jego powinowactwo do tego receptora jest około 20 000 razy większe niż do receptora AT2, nie wykazuje też żadnej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1.¹⁷

Działanie farmakodynamiczne walsartanu

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem prowadzi do skutecznego obniżenia ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna. Po pojedynczej dawce doustnej, u większości pacjentów początek działania przeciwnadciśnieniowego obserwuje się w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane po 4-6 godzinach. Efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku.¹⁸

Podczas wielokrotnego podawania walsartanu, maksymalny efekt hipotensyjny dla danej dawki osiągany jest zwykle w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres długotrwałego leczenia. Istotną zaletą kliniczną walsartanu jest brak efektu „z odbicia” po nagłym odstawieniu leku, co eliminuje ryzyko gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego przy przerwaniu terapii.¹⁹

Wnioski z badań klinicznych dotyczących kombinacji leków

Istnieją istotne dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA), do których należy walsartan. Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – dostarczyły ważnych informacji w tym zakresie.²⁰

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²¹

Wyniki obu badań wykazały brak istotnych korzyści klinicznych z jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II (AIIRA) w zakresie parametrów nerkowych oraz chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, takich jak:²²

• Hiperkaliemia (podwyższone stężenie potasu we krwi)
• Ostre uszkodzenie nerek
• Niedociśnienie tętnicze

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wnioski te odnoszą się do całej klasy tych leków. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²³

Dodatkowe dane bezpieczeństwa dotyczące kombinacji leków przeciwnadciśnieniowych pochodzą z badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren.²⁴

W grupie pacjentów otrzymujących aliskiren zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Ponadto, odnotowano częstsze występowanie istotnych zdarzeń niepożądanych, w tym przypadków ciężkich działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i niewydolność nerek.²⁵