Właściwości farmakokinetyczne leku Vimetso

Vimetso to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: wildagliptynę (50 mg) oraz metforminę chlorowodorek (w dawkach 850 mg lub 1000 mg). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku, uwzględniającą zarówno właściwości połączenia obu substancji, jak i każdej z nich osobno.¹

Biorównoważność i wpływ pokarmu na wchłanianie

Badania wykazały biorównoważność między produktem leczniczym złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę we wszystkich trzech dostępnych dawkach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) a równoważnym połączeniem pojedynczych tabletek obu składników w analogicznych dawkach.²

Spożycie pokarmu nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu złożonego. Natomiast w przypadku metforminy zawartej w tabletkach o dawce 50 mg + 1000 mg, pokarm powoduje zmniejszenie zarówno tempa, jak i zakresu wchłaniania. Objawia się to redukcją maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o 26%, zmniejszeniem całkowitej ekspozycji (AUC) o 7% oraz wydłużeniem czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) z 2,0 do 4,0 godzin.³

Farmakokinetyka wildagliptyny

Wchłanianie

Wildagliptyna po podaniu doustnym na czczo jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) obserwuje się już po 1,7 godziny. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia osiągnięcie maksymalnego stężenia do 2,5 godziny, nie zmieniając jednak całkowitej ekspozycji na lek (AUC). Przyjmowanie wildagliptyny z pokarmem skutkuje zmniejszeniem wartości Cmax o 19% w porównaniu do podania na czczo, jednak zmiany te nie mają znaczenia klinicznego. Całkowita biodostępność wildagliptyny wynosi 85%, co wskazuje na dobre wchłanianie substancji.⁴

Dystrybucja

Wildagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (9,3%) i równomiernym rozmieszczeniem między osoczem a erytrocytami. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję poza naczynia i dobrą penetrację do tkanek.⁵

Metabolizm

Wildagliptyna podlega znaczącemu metabolizmowi u ludzi – około 69% dawki ulega biotransformacji. Główny metabolit (LAY 151) powstaje w wyniku hydrolizy grupy cyjanowej i stanowi 57% dawki. Jest on farmakologicznie nieaktywny. Kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu, który stanowi 4% dawki. Badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 wykazały, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo uczestniczy w hydrolizie wildagliptyny.⁶

Istotną cechą wildagliptyny jest fakt, że nie jest ona metabolizowana w zauważalnych ilościach przez enzymy cytochromu P450 (CYP 450). Oznacza to, że klirens metaboliczny wildagliptyny prawdopodobnie nie będzie zależał od jednocześnie przyjmowanych leków będących inhibitorami lub induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP 450, co sugeruje małe prawdopodobieństwo wpływu na metabolizm innych leków przetwarzanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5.⁷

Eliminacja

Po doustnym podaniu wildagliptyny znakowanej izotopem [14C], około 85% dawki jest wydalane z moczem, a 15% z kałem. W postaci niezmienionej przez nerki wydalane jest 23% dawki wildagliptyny. Po podaniu dożylnym osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy i nerkowy wynoszą odpowiednio 41 l/h i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny, natomiast po podaniu doustnym wydłuża się do około 3 godzin.⁸

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych, wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) dla wildagliptyny zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki, co świadczy o liniowej farmakokinetyce substancji.⁹

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Płeć: Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny między zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę również nie zależy od płci.¹⁰

Wiek: U osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (100 mg/dobę) jest większe o 32%, przy jednoczesnym 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu w porównaniu do osób młodych (18-40 lat). Zmiany te nie są jednak uznawane za klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugh A-C) nie występują klinicznie istotne zmiany w ekspozycji na wildagliptynę (maksymalnie ~30%).¹²

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) całkowity wpływ wildagliptyny na organizm jest zwiększony. Wartość Cmax wzrasta o 8-66%, a AUC o 32-134%. Jednocześnie całkowity klirens ogólnoustrojowy jest mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹³

Grupy etniczne: Dostępne dane sugerują, że rasa nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.¹⁴

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie

Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po około 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, 20-30% leku nie wchłania się i zostaje wydalone z kałem.¹⁵

Wchłanianie metforminy ma charakter nieliniowy – jest wysycalne i niepełne. Stężenia osoczowe w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 godzin i zazwyczaj są niższe niż 1 µg/ml. W badaniach klinicznych maksymalne stężenia metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczały 4 µg/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek.¹⁶

Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg, maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, wartość AUC zmniejszała się o 25%, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wydłużał się o 35 minut. Znaczenie kliniczne tych zmian nie zostało jednoznacznie określone.¹⁷

Dystrybucja

Metformina charakteryzuje się minimalnym wiązaniem z białkami osocza. Substancja ta przenika do erytrocytów. Średnie wartości objętości dystrybucji (Vd) wahają się w szerokim zakresie od 63 do 276 litrów, co świadczy o dobrej penetracji do tkanek.¹⁸

Metabolizm

Metformina wykazuje wyjątkową charakterystykę farmakokinetyczną, ponieważ jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy, co świadczy o braku istotnego metabolizmu tej substancji.¹⁹

Eliminacja

Metformina jest eliminowana głównie przez nerki. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie zarówno przez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe. Po podaniu dawki doustnej, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.²⁰

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy metforminy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji i w konsekwencji zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.²¹