Właściwości farmakodynamiczne
Vimetso 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Vimetso

Vimetso należy do grupy farmakoterapeutycznej: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu cukrzycy, złożone leki doustne, zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD08. Jest to preparat zawierający dwie substancje czynne – wildagliptynę (50 mg) i metforminę (850 mg lub 1000 mg) – o uzupełniających się mechanizmach działania hipoglikemizującego, które stosuje się w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹

Mechanizm działania

Preparat Vimetso łączy dwie substancje czynne: wildagliptynę, należącą do grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, oraz metforminy chlorowodorek z grupy biguanidów. Ta kombinacja zapewnia kompleksowe działanie przeciwcukrzycowe poprzez różne mechanizmy farmakologiczne, które wzajemnie się uzupełniają.²

Działanie farmakodynamiczne wildagliptyny

Wildagliptyna jest silnym i selektywnym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4), enzymu odpowiedzialnego za degradację inkretyn: GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) i GIP (glukozozależnego polipeptydu insulinotropowego). Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie aktywności DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn zarówno na czczo, jak i po posiłku.³

Zwiększone stężenie inkretyn wpływa na poprawę wrażliwości komórek beta trzustki na glukozę, co przekłada się na zwiększone wydzielanie insuliny zależne od glukozy. Leczenie wildagliptyną w dawce 50-100 mg/dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawia markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. Co istotne, u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie obniża stężenia glukozy.⁴

Wildagliptyna, poprzez zwiększenie stężenia endogennego GLP-1, poprawia również wrażliwość komórek alfa trzustki na glukozę, co powoduje, że wydzielanie glukagonu jest lepiej dostosowane do stężenia glukozy we krwi. Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii prowadzi do zmniejszonego wątrobowego wydzielania glukozy (zarówno na czczo, jak i po posiłku), co w konsekwencji przekłada się na obniżenie glikemii. Warto zauważyć, że podczas leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego.⁵

Działanie farmakodynamiczne metforminy

Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, który zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Ważną cechą metforminy jest to, że nie pobudza ona wydzielania insuliny, przez co nie wywołuje hipoglikemii ani nie powoduje przyrostu masy ciała.⁶

Metformina wywiera swoje działanie hipoglikemizujące poprzez trzy główne mechanizmy:

• Zmniejszenie wątrobowego wytwarzania glukozy poprzez zahamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy
• Zwiększenie wrażliwości mięśni na insulinę, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej wykorzystanie
• Opóźnienie jelitowego wchłaniania glukozy

⁷

Na poziomie komórkowym metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na aktywność syntazy glikogenu. Ponadto zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4), co sprzyja lepszemu wykorzystaniu glukozy przez tkanki obwodowe.⁸

Oprócz działania hipoglikemizującego, metformina wykazuje korzystny wpływ na metabolizm lipidów, co potwierdzają wyniki średnio- i długoterminowych badań klinicznych. Stosowanie metforminy w dawkach terapeutycznych prowadzi do zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz trójglicerydów w surowicy krwi.⁹

Korzyści kliniczne stosowania metforminy

Długoterminowe korzyści z intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2 za pomocą metforminy zostały potwierdzone w prospektywnym, randomizowanym badaniu UKPDS (UK Prospective Diabetes Study). Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała istotne zmniejszenie ryzyka różnych powikłań:¹⁰

¹¹

Skuteczność kliniczna terapii skojarzonej

Dodanie wildagliptyny do schematu leczenia u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii pomimo monoterapii metforminą prowadziło do dodatkowej, statystycznie istotnej redukcji HbA1c po 6 miesiącach leczenia w porównaniu z placebo. Różnica między grupami wynosiła od -0,7% do -1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg. Odsetek pacjentów z redukcją HbA1c o ≥0,7% względem wartości wyjściowych był statystycznie istotnie większy w grupach otrzymujących wildagliptynę i metforminę (46% i 60%) w porównaniu do grupy przyjmującej metforminę i placebo (20%).¹²

Badania porównawcze

W 24-tygodniowym badaniu porównawczym wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka: 2020 mg/dobę), zaobserwowano podobne obniżenie HbA1c: -0,9% dla kombinacji wildagliptyna+metformina i -1,0% dla pioglitazon+metformina (od wartości wyjściowej 8,4%). Istotną różnicę odnotowano w zakresie przyrostu masy ciała: +0,3 kg w grupie wildagliptyny z metforminą wobec +1,9 kg w grupie pioglitazonu z metforminą.¹³

W 2-letnim badaniu porównawczym wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) z glimepirydem (do 6 mg/dobę, średnio 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnio 1894 mg/dobę), po pierwszym roku leczenia odnotowano podobną redukcję HbA1c: -0,4% dla wildagliptyny z metforminą i -0,5% dla glimepirydu z metforminą (od wartości wyjściowej 7,3%). Istotne różnice zaobserwowano w zakresie zmian masy ciała (-0,2 kg dla wildagliptyny vs +1,6 kg dla glimepirydu) oraz częstości występowania hipoglikemii (1,7% w grupie wildagliptyny wobec 16,2% w grupie glimepirydu). W punkcie końcowym badania (po 2 latach) poziom HbA1c był zbliżony do wartości wyjściowych w obu grupach, a różnice w zakresie masy ciała i częstości hipoglikemii utrzymywały się.¹⁴

W 52-tygodniowym badaniu porównawczym wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (średnio 229,5 mg/dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych metforminą (dawka wyjściowa 1928 mg/dobę), po roku terapii stwierdzono podobne obniżenie HbA1c w obu grupach: -0,81% dla wildagliptyny z metforminą i -0,85% dla gliklazydu z metforminą (od wartości wyjściowych HbA1c odpowiednio 8,4% i 8,5%). Nie wykazano statystycznej przewagi żadnego z testowanych schematów (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała wyniosła +0,1 kg dla wildagliptyny wobec +1,4 kg dla gliklazydu.¹⁵

Terapia początkowa u wcześniej nieleczonych pacjentów

W 24-tygodniowym badaniu oceniającym skuteczność terapii początkowej u pacjentów nieleczonych wcześniej, zastosowanie produkt złożony zawierający wildagliptynę i metforminę (dawka zwiększana stopniowo do 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę) wykazało istotną redukcję HbA1c w porównaniu do monoterapii. W stosunku do wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 8,6%, uzyskano redukcję:

• -1,82% dla wildagliptyny z metforminą w dawce 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę
• -1,61% dla wildagliptyny z metforminą w dawce 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę
• -1,36% dla metforminy w monoterapii w dawce 1000 mg dwa razy na dobę
• -1,09% dla wildagliptyny w monoterapii w dawce 50 mg dwa razy na dobę

¹⁶

Szczególnie znaczącą redukcję HbA1c zaobserwowano u pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥10,0%.¹⁷

Terapia potrójna z glimepirydem

W 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (≥4 mg na dobę) u 318 pacjentów. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem prowadziła do znacznego zmniejszenia HbA1c w porównaniu z placebo. Po korekcie względem placebo, wartość HbA1c zmniejszyła się średnio o -0,76% w stosunku do średniej wyjściowej wartości 8,8%.¹⁸

Badanie VERIFY – wczesna terapia skojarzona

Badanie VERIFY było 5-letnim, wieloośrodkowym badaniem z randomizacją, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, które objęło pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Badanie miało na celu ocenę skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) w porównaniu ze standardową terapią początkową metforminą w monoterapii, po której następowało leczenie skojarzone (grupa leczenia sekwencyjnego, N=1003).¹⁹

Wyniki badania wykazały, że schemat wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną (50 mg dwa razy na dobę) z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą. Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,51 [95% CI: 0,45; 0,58] przy p<0,001, co oznacza 49% redukcję ryzyka niepowodzenia terapii. Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (HbA1c ≥7%) wyniosła 43,6% (429 pacjentów) w grupie wczesnego leczenia skojarzonego i 62,1% (614 pacjentów) w grupie leczenia sekwencyjnego.<sup data-drug="Vimetso" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego" (wartość HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p20

Leczenie skojarzone z insuliną

W 24-tygodniowym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 449 pacjentów oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa: 41 jednostek). Pacjenci w badaniu stosowali jednocześnie metforminę (n=276) lub nie stosowali jej (n=173).²¹

Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie HbA1c względem placebo wyniosło -0,72% (od wartości wyjściowej 8,8%). W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez niej, średnie zmniejszenie HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona w obu grupach: 8,4% w grupie wildagliptyny i 7,2% w grupie placebo. W grupie wildagliptyny nie zaobserwowano istotnego przyrostu masy ciała (+0,2 kg), podczas gdy w grupie placebo odnotowano niewielki spadek masy ciała (-0,7 kg).²²

W innym 24-tygodniowym badaniu u pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2, niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, w średniej dawce 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie HbA1c po dodaniu wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% vs 0,2%). Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% vs 29,6%).²³

Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych

Meta-analiza niezależnie i prospektywnie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych z 37 badań klinicznych fazy III i IV (monoterapia i leczenie skojarzone), trwających ponad 2 lata (średni czas ekspozycji: 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych) wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym w porównaniu do leków porównawczych.²⁴

Złożony punkt końcowy ocenianych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), obejmujący ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo. Współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11). MACE wystąpiło u 83 z 9599 pacjentów (0,86%) leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7102 pacjentów (1,20%) otrzymujących lek porównawczy. Ocena poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny współczynnik M-H RR).²⁵

Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF), definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF, były zgłaszane u 41 pacjentów (0,43%) leczonych wildagliptyną i u 32 pacjentów (0,45%) otrzymujących produkt porównawczy, przy współczynniku M-H RR wynoszącym 1,08 (95% CI 0,68-1,70).²⁶

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vimetso we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.²⁷