Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Vimetso 50 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Vimetso

Produkt leczniczy Vimetso, zawierający połączenie wildagliptyny (50 mg) i metforminy chlorowodorku (850 mg lub 1000 mg), został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa. W badaniach na zwierzętach trwających do 13 tygodni, nie zaobserwowano nowych działań toksycznych związanych z podawaniem substancji w postaci leku złożonego.¹ Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące poszczególnych substancji czynnych.

Wildagliptyna – szczegółowe dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne dotyczące wildagliptyny pochodzą z wielu badań oceniających jej wpływ na różne układy narządów u zwierząt laboratoryjnych.²

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Istotne jest, że określono dawkę, po podaniu której nie występowało to działanie niepożądane – wynosiła ona 15 mg/kg masy ciała, co odpowiada ekspozycji 7-krotnie przewyższającej całkowity wpływ leku na organizm człowieka (na podstawie wartości Cmax).³

Wpływ na układ oddechowy

U szczurów i myszy zaobserwowano charakterystyczny efekt w postaci gromadzenia się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. W przypadku szczurów, dawka niewywołująca tego niekorzystnego działania wynosiła 25 mg/kg masy ciała (5-krotnie wyższa niż całkowity wpływ leku na organizm człowieka, na podstawie wartości AUC). U myszy analogiczna dawka wynosiła 750 mg/kg masy ciała, co stanowi ekspozycję 142 razy większą niż całkowity wpływ leku na organizm człowieka.⁴

Wpływ na przewód pokarmowy

Badania na psach wykazały występowanie objawów ze strony przewodu pokarmowego, w tym: miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a przy wyższych dawkach – obecność krwi w kale. W tym przypadku nie ustalono dawki niepowodującej tych działań niepożądanych.⁵

Genotoksyczność i kancerogenność

Wildagliptyna została poddana konwencjonalnym badaniom genotoksyczności zarówno in vitro, jak i in vivo, które nie wykazały potencjału mutagennego.⁶

Przeprowadzono dwuletnie badania kancerogenne na zwierzętach:

• U szczurów, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większe od ekspozycji u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce), nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów związanych ze stosowaniem wildagliptyny.⁷
• U myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków oraz naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawki niepowodujące niekorzystnego działania wynosiły odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59-krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi) dla gruczolakoraka i 100 mg/kg masy ciała (16-krotnie wyższa ekspozycja) dla naczyniakomięsaka krwionośnego.⁸

Istotne jest, że zwiększona częstość występowania nowotworów u myszy nie jest uznawana za istotne ryzyko dla ludzi. Wniosek ten oparto na: braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowaniu guzów tylko u jednego gatunku zwierząt oraz dużej ekspozycji na lek wymaganej do wywołania zmian nowotworowych.⁹

Wpływ na rozród i rozwój zarodkowo-płodowy

W zakresie wpływu na reprodukcję przeprowadzono następujące badania:

• Ocena płodności i wczesnego rozwoju zarodka u szczurów nie wykazała zaburzeń płodności, zdolności do reprodukcji ani zaburzeń wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych wildagliptyną.¹⁰
• W badaniach toksycznego działania na zarodek i płód u szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber w powiązaniu ze zmniejszeniem masy ciała matki. Dawka niepowodująca tego działania wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10-krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi).¹¹
• U królików zaobserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju, ale tylko w przypadkach ciężkiego działania toksycznego u matki. Dawka niepowodująca tych efektów wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi).¹²
• W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego na szczurach obserwowano toksyczne działanie obejmujące przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, ale wyłącznie przy dawkach wywołujących toksyczność u matki (≥ 150 mg/kg masy ciała).¹³

Zmiany skórne

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus zaobserwowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg masy ciała/dobę. Charakterystyka tych zmian obejmowała:¹⁴

• Przy dawce 5 mg/kg masy ciała/dobę (ekspozycja zbliżona do AUC u ludzi po podaniu 100 mg) – pęcherzyki skórne zlokalizowane na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie), które ustępowały pomimo kontynuacji leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.¹⁵
• Przy dawkach ≥ 20 mg/kg masy ciała/dobę (około 3-krotnie wyższych od AUC u ludzi przy dawce 100 mg) – łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi zmianami histopatologicznymi.¹⁶
• Przy dawkach ≥ 80 mg/kg masy ciała/dobę – zmiany martwicze ogona.¹⁷
• Po leczeniu dawką 160 mg/kg masy ciała/dobę zmiany skórne okazały się nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia.¹⁸

Metformina – szczegółowe dane przedkliniczne

Konwencjonalne badania przedkliniczne metforminy, obejmujące badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocenę genotoksyczności, kancerogenności oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁹

Podsumowanie danych o bezpieczeństwie przedklinicznym

Dane przedkliniczne dla produktu Vimetso (wildagliptyna + metformina) nie wykazały nowych zagrożeń w porównaniu z podawaniem tych substancji osobno. Badania przedkliniczne wildagliptyny wykazały szereg działań niepożądanych przy dawkach wielokrotnie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi, a metformina w badaniach przedklinicznych nie wykazała szczególnych zagrożeń bezpieczeństwa. Wszystkie obserwowane efekty toksyczne występowały przy dawkach znacznie przewyższających ekspozycję terapeutyczną u ludzi, co wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa w praktyce klinicznej.