Właściwości farmakokinetyczne
Venlafaxine Bluefish XL 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna produktu leczniczego Venlafaxine Bluefish XL, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Lek podlega intensywnemu metabolizmowi, przekształcając się głównie w aktywny metabolit O-demetylowenlafaksynę (ODV). Średnie okresy półtrwania wenlafaksyny i ODV wynoszą odpowiednio 5±2 godziny oraz 11±2 godziny. Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit osiągają stan stacjonarny po około 3 dniach regularnego doustnego podawania. W zakresie dawek terapeutycznych od 75 do 450 mg na dobę, zarówno wenlafaksyna jak i ODV wykazują kinetykę liniową¹.

Wchłanianie

Biodostępność wenlafaksyny podawanej doustnie jest dosyć wysoka – co najmniej 92% pojedynczej dawki leku o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Całkowita biodostępność wynosi od 40% do 45%, co wynika z metabolizmu pierwszego przejścia. Po podaniu preparatu o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio po 2 i 3 godzinach. W przypadku kapsułek o przedłużonym uwalnianiu Venlafaxine Bluefish XL, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV obserwuje się później – odpowiednio po 5,5 i 9 godzinach po przyjęciu. Warto podkreślić, że przy równoważnych dawkach dobowych, całkowity stopień wchłaniania z postaci o przedłużonym uwalnianiu jest taki sam jak z postaci o natychmiastowym uwalnianiu, mimo wolniejszego tempa absorpcji. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że pokarm nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu².

Dystrybucja

Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit ODV charakteryzują się niskim stopniem wiązania z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych. Wiązanie to wynosi odpowiednio tylko 27% dla wenlafaksyny i 30% dla ODV. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie stacjonarnym wynosi 4,4±1,6 litra na kilogram masy ciała, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek³.

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania zarówno in vitro, jak i in vivo wykazały, że główną drogą metabolizmu wenlafaksyny jest demetylacja do aktywnego metabolitu ODV, zachodząca przy udziale izoenzymu CYP2D6. Ponadto, wenlafaksyna metabolizowana jest również do mniej aktywnego metabolitu, N-demetylowenlafaksyny, przy udziale izoenzymu CYP3A4. Warto zaznaczyć, że sama wenlafaksyna wykazuje słabe właściwości hamujące wobec CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych ważnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4⁴.

Wydalanie

Wydalanie wenlafaksyny i jej metabolitów odbywa się głównie przez nerki. W ciągu 48 godzin około 87% podanej dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w różnych postaciach:

• 5% jako niezmieniona wenlafaksyna
• 29% jako niesprzężona ODV
• 26% jako sprzężona ODV
• 27% jako inne, uboczne nieaktywne metabolity

Średni klirens osoczowy wenlafaksyny i ODV w stanie stacjonarnym wynosi odpowiednio 1,3±0,6 l/h/kg i 0,4±0,2 l/h/kg⁵.

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Dane farmakokinetyczne wskazują, że ani wiek, ani płeć pacjenta nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę wenlafaksyny i ODV. Oznacza to, że u osób starszych oraz w zależności od płci nie ma konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na różnice w farmakokinetyce⁶.

Polimorfizm CYP2D6

U osób z wolnym metabolizmem zależnym od CYP2D6 (tzw. słabych metabolizerów) stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe w porównaniu do osób będących szybkimi metabolizerami. Jednakże całkowita ekspozycja na wenlafaksynę i ODV (mierzona jako pole pod krzywą stężenia – AUC) jest zbliżona w obu grupach. Dzięki temu ten sam schemat dawkowania wenlafaksyny może być stosowany zarówno u osób z szybkim, jak i wolnym metabolizmem zależnym od CYP2D6⁷.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka wenlafaksyny i ODV ulega istotnym zmianom. W przypadku osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się:

• Wydłużenie okresów półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV
• Zmniejszenie klirensu wenlafaksyny i ODV po podaniu doustnym

Należy podkreślić dużą zmienność międzyosobniczą w tej grupie pacjentów. Dane dotyczące stosowania wenlafaksyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone⁸.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów dializowanych farmakokinetyka wenlafaksyny ulega znaczącym zmianom. U tych chorych obserwuje się:

• Wydłużenie okresu półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji o około 180%
• Zmniejszenie klirensu wenlafaksyny o około 57% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek
• Wydłużenie okresu półtrwania ODV w fazie eliminacji o około 142%
• Zmniejszenie klirensu ODV o około 56%

Z uwagi na te istotne zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest modyfikacja dawkowania wenlafaksyny⁹.