Właściwości farmakodynamiczne leku Vasilip

Symwastatyna (Simvastatinum), substancja aktywna zawarta w leku Vasilip, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10AA01). Jest to lek o istotnym znaczeniu w terapii hipercholesterolemii i mieszanych hiperlipidemii, których konsekwencją mogą być choroby układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna podawana jest w postaci nieaktywnego laktonu, który po podaniu doustnym ulega hydrolizie w wątrobie do aktywnej formy beta-hydroksykwasu. Związek ten jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian. Jest to kluczowy, wczesny etap biosyntezy cholesterolu, a jego zahamowanie prowadzi do ograniczenia szybkości syntezy endogennego cholesterolu.²

Działanie farmakodynamiczne

Podstawowym efektem farmakodynamicznym symwastatyny jest redukcja stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) w osoczu, zarówno w przypadkach podwyższonego, jak i prawidłowego jego stężenia. Lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) powstają z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są metabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny opiera się na dwóch głównych efektach: obniżeniu stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz indukcji receptorów LDL. Procesy te prowadzą do zmniejszenia produkcji LDL-C oraz nasilenia jego katabolizmu.³

Symwastatyna znacząco obniża stężenie apolipoproteiny B, która jest głównym białkowym składnikiem LDL. Dodatkowo lek powoduje umiarkowany wzrost stężenia cholesterolu HDL (HDL-C) oraz redukcję stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. W efekcie tych zmian obserwuje się korzystne obniżenie stosunku cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz stosunku LDL-C do HDL-C, co ma istotne znaczenie w ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pacjenci z dużym ryzykiem choroby wieńcowej lub z istniejącą chorobą wieńcową

Skuteczność kliniczna symwastatyny została potwierdzona w szeregu dużych badań klinicznych u pacjentów z chorobą wieńcową (CHD), inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą. Jednym z najważniejszych było badanie HPS (Heart Protection Study), które objęło 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat. W badaniu tym 10 269 pacjentów otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg na dobę, a 10 267 pacjentów placebo przez okres średnio 5 lat. Warto podkreślić, że u 33% pacjentów wyjściowe stężenie LDL-C było niższe niż 116 mg/dl, u 25% mieściło się w przedziale 116-135 mg/dl, a u 42% przekraczało 135 mg/dl.⁵

Wyniki badania HPS wykazały, że stosowanie symwastatyny w dawce 40 mg/dobę w porównaniu z placebo prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia ryzyka:

• Śmiertelności całkowitej o 13% (12,9% vs 14,7%, p=0,0003), co stanowiło bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,8%⁶
• Zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%, p=0,0005), z bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka o 1,2%⁷
• Poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy obejmujący zawał serca nie prowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p<0,0001)<sup data-drug="Vasilip" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p8
• Potrzeby wykonania procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) o 30% (p<0,0001) oraz rewaskularyzacji naczyń obwodowych i naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p=0,006)<sup data-drug="Vasilip" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p 9
• Wystąpienia udaru o 25% (p<0,0001), a w szczególności udaru z powodu niedokrwienia o 30% (p<0,0001)<sup data-drug="Vasilip" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 10

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w podgrupie pacjentów z cukrzycą, gdzie symwastatyna zmniejszała o 21% (p=0,0293) ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, potrzebę wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych, konieczność amputacji kończyn czy częstość wystąpienia owrzodzeń nóg.¹¹

Warto podkreślić, że proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich analizowanych podgrupach pacjentów, niezależnie od obecności choroby wieńcowej, płci, wieku (poniżej lub powyżej 70 lat), obecności nadciśnienia tętniczego, a także – co szczególnie istotne – niezależnie od wyjściowego stężenia LDL-C (nawet u pacjentów z wyjściowym stężeniem LDL-C poniżej 3,0 mmol/l).¹²

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

Kolejnym istotnym badaniem potwierdzającym skuteczność kliniczną symwastatyny było badanie 4S, które oceniało wpływ leczenia na śmiertelność całkowitą u 4444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych i stężeniem cholesterolu całkowitego na początku badania w zakresie 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego otrzymywali leczenie dietetyczne, standardowe leki oraz symwastatynę w dawce 20-40 mg/dobę (n=2221) lub placebo (n=2223) przez okres średnio 5,4 lat.¹³

Wyniki badania 4S wykazały, że symwastatyna:

• Zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)¹⁴
• Zredukowała ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (absolutne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)¹⁵
• Zmniejszyła ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym podczas hospitalizacji zawałem serca nie powodującym śmierci) o 34%¹⁶
• Istotnie (o 28%) zmniejszyła ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i nie powodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia)¹⁷

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości zgonów nie spowodowanych chorobami serca i naczyń między grupami leczenia.¹⁸

Badanie SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine)

W badaniu SEARCH oceniono wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z dawką 20 mg (mediana czasu obserwacji 6,7 roku) na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Poważne zdarzenia naczyniowe zdefiniowano jako: chorobę wieńcową zakończoną zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedurę rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez lub procedurę rewaskularyzacji naczyń obwodowych.¹⁹

Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania MVE między dwiema grupami – symwastatyna 20 mg (n=1553; 25,7%) vs symwastatyna 80 mg (n=1477; 24,5%); RR 0,94; 95% CI: 0,88-1,01. Bezwzględna różnica stężenia LDL-C między grupami wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wynosiła około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg vs 0,02% w grupie leczonej dawką 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a w kolejnych latach częstość jej występowania wynosiła około 0,1% rocznie.²⁰

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

Skuteczność symwastatyny w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii została oceniona w badaniach porównujących efekt terapeutyczny dawek 10, 20, 40 i 80 mg na dobę. Średnie zmniejszenie stężenia LDL-C wynosiło odpowiednio 30%, 38%, 41% i 47%. W badaniach z udziałem pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, zaobserwowano medianę redukcji stężenia triglicerydów o 28% i 33% (placebo: 2%) oraz średni wzrost stężenia HDL-C o 13% i 16% (placebo: 3%).²¹

Badania u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo. Badanie objęło 175 pacjentów w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku), w tym 99 chłopców w fazie II lub powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej rok od pierwszej miesiączki. Kryteria włączenia obejmowały wyjściowe stężenie LDL-C między 160 i 400 mg/dl oraz stężenie LDL-C u co najmniej jednego rodzica >189 mg/dl. Schemat dawkowania symwastatyny (podawanej raz na dobę wieczorem) obejmował dawkę 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie symwastatyną 40 mg lub placebo.^{189 mg/dl. Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów wybranych w celu kontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.”>22}

Wyniki badania wykazały, że symwastatyna istotnie zmniejszała stężenie LDL-C, triglicerydów (TG) i apolipoproteiny B (Apo B) w osoczu. Rezultaty uzyskane w 48-tygodniowej fazie przedłużenia badania były porównywalne z wynikami badania głównego. Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość stężenia LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie otrzymującej placebo.²³

W porównaniu z placebo, po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach wzrastających od 10, przez 20 do 40 mg na dobę w odstępach 8-tygodniowych) zaobserwowano:

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (w grupie placebo: wzrost o 1,1% względem wartości początkowej)²⁴
• Redukcję stężenia Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%)²⁵
• Zmniejszenie mediany stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%)²⁶
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)²⁷

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Ponadto, długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego u dzieci z heFH, a także długotrwała skuteczność leczenia w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym, pozostają nieznane.²⁸