Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje z symwastatyną (substancją czynną leku Vasilip) mogą wynikać z wielu mechanizmów. Produkty lecznicze lub ziołowe, które hamują enzymy (np. CYP3A4) i/lub szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, co zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy. Należy dokładnie zapoznać się z informacjami o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych w celu identyfikacji potencjalnych interakcji oraz dostosowania dawki i schematów leczenia.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcje z preparatami obniżającymi stężenie lipidów, które same w sobie mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie fibratów znacząco zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Gemfibrozyl dodatkowo zwiększa stężenie symwastatyny w osoczu. Ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu fenofibratu i symwastatyny nie jest większe niż łączne ryzyko każdego z tych leków stosowanych osobno. Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i niacyny w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę).²

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ inhibitorów CYP3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4 znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy poprzez wzrost stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Itrakonazol powoduje ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, a telitromycyna – 11-krotne zwiększenie narażenia.³

Stosowanie symwastatyny jest przeciwwskazane w połączeniu z następującymi silnymi inhibitorami CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty zawierające kobicystat, cyklosporyna, danazol oraz gemfibrozyl. Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, należy na ten czas przerwać stosowanie symwastatyny.⁴

Specyficzne interakcje z lekami

Flukonazol: Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu.⁵

Cyklosporyna: Zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4 i/lub OATP1B1. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny z symwastatyną jest przeciwwskazane.⁶

Danazol: Zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy, dlatego jednoczesne stosowanie z symwastatyną jest przeciwwskazane.⁷

Gemfibrozyl: Zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie poprzez hamowanie szlaku glukuronidowego i/lub OATP1B1. Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.⁸

Amiodaron: W badaniu klinicznym miopatię obserwowano u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. U pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.⁹

Antagoniści kanału wapniowego

Werapamil: Powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. U pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.¹⁰

Diltiazem: Powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. U pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.¹¹

Amlodypina: Prowadzi do 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatyny. U pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.¹²

Inne istotne interakcje

Tikagrelor: Powoduje zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg.¹³

Lomitapid: W przypadku pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmujących jednocześnie lomitapid, dawka symwastatyny nie może być większa niż 40 mg na dobę.¹⁴

Elbaswir i grazoprewir: Jako inhibitory BCRP (białka warunkującego oporność w raku piersi) mogą prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii.¹⁵

Kwas fusydowy: Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, należy przerwać stosowanie symwastatyny na cały okres terapii kwasem fusydowym.¹⁶

Sok grejpfrutowy: Hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Nawet niewielka ilość soku (240 ml) wypita rano przy wieczornym przyjęciu symwastatyny może powodować 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną.¹⁷

Daptomycyna: Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.¹⁸

Ryfampicyna: Jako induktor CYP3A4 może zmniejszać skuteczność symwastatyny. W badaniu farmakokinetycznym stwierdzono zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) stężeń osoczowych kwasu symwastatyny o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny.¹⁹

Wpływ symwastatyny na inne leki

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4, dlatego nie wpływa na stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez ten enzym.²⁰

Doustne leki przeciwzakrzepowe: Symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę może umiarkowanie nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny. Czas protrombinowy wyrażony jako INR (International Normalized Ratio) może się zwiększyć z wartości wyjściowej 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników oraz z 2,6 do 3,4 u osób chorych. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny należy ocenić czas protrombinowy przed rozpoczęciem terapii symwastatyną oraz odpowiednio często w początkowym okresie leczenia.²¹

Interakcje symwastatyny z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i symwastatyny może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony wątroby. Alkohol jest metabolizowany głównie w wątrobie, podobnie jak symwastatyna, co zwiększa obciążenie tego narządu i może prowadzić do uszkodzenia hepatocytów. Ponadto, alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych zaangażowanych w metabolizm symwastatyny, potencjalnie zmieniając jej stężenie w osoczu.

Pacjenci przyjmujący symwastatynę powinni ograniczyć spożywanie alkoholu lub całkowicie go unikać, aby zmniejszyć ryzyko hepatotoksyczności. W przypadku długotrwałego leczenia symwastatyną zaleca się regularne monitorowanie funkcji wątroby, szczególnie u osób spożywających alkohol regularnie.

Szczegółowe zestawienie interakcji symwastatyny

Poziomy ważności interakcji określono jako: bardzo wysoki (bezwzględne przeciwwskazanie), wysoki (wymagane znaczące modyfikacje leczenia), umiarkowany (wymagana ostrożność i potencjalna modyfikacja dawkowania) na podstawie ryzyka wystąpienia poważnych działań niepożądanych, głównie miopatii i rabdomiolizy, oraz zmian w farmakokinetyce symwastatyny.