Właściwości farmakokinetyczne wardenafilu

Właściwości farmakokinetyczne wardenafilu obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej. Preparat Vardenafil Holsten, dostępny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg w postaci pomarańczowych, okrągłych tabletek, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który należy uwzględnić podczas ustalania schematu dawkowania w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Wardenafil po podaniu doustnym w postaci tabletek charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. U niektórych pacjentów maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) może być osiągnięte już po 15 minutach od przyjęcia leku. Jednak w 90% przypadków maksymalne stężenie leku w osoczu jest uzyskiwane w przedziale czasowym od 30 do 120 minut (mediana 60 minut) po przyjęciu leku na czczo.²

Biodostępność bezwzględna wardenafilu po podaniu doustnym wynosi średnio 15%. W zakresie zalecanych dawek (5-20 mg) wartości AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) oraz Cmax zwiększają się niemal proporcjonalnie do zastosowanej dawki.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie wardenafilu z pokarmem może wpływać na jego właściwości farmakokinetyczne:

• W przypadku przyjęcia leku z posiłkiem wysokotłuszczowym (zawierającym 57% tłuszczu) obserwuje się zmniejszenie szybkości wchłaniania, co przejawia się wydłużeniem mediany czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o 1 godzinę oraz obniżeniem wartości Cmax średnio o 20%. Wartość AUC nie ulega zmianie.⁴
• Po posiłku zawierającym 30% tłuszczu nie obserwuje się zmian w szybkości i stopniu wchłaniania wardenafilu (tmax, Cmax i AUC) w porównaniu do stosowania leku na czczo.⁵

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji wardenafilu w stanie równowagi wynosi 208 l, co wskazuje na znaczne przenikanie leku do tkanek. Zarówno wardenafil, jak i jego główny metabolit (M1) wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza – około 95%. Co istotne, wiązanie z białkami osocza nie zależy od całkowitego stężenia leku.⁶

Badania stężenia wardenafilu w nasieniu zdrowych ochotników przeprowadzone 90 minut po przyjęciu leku wykazały, że do nasienia pacjentów może przeniknąć nie więcej niż 0,00012% podanej dawki.⁷

Metabolizm

Wardenafil w postaci tabletek jest metabolizowany głównie w wątrobie przy udziale enzymów cytochromu P-450. Główną rolę odgrywa izoforma CYP3A4, przy współudziale izoform CYP3A5 i CYP2C.⁸

Jeden z głównych metabolitów wardenafilu obecnych w krążeniu (M1) powstaje w wyniku deetylacji cząsteczki macierzystej. Metabolit M1 podlega dalszym procesom metabolicznym, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny. Część metabolitu M1 występuje w układzie krążenia w postaci glukuronidu.⁹

Metabolit M1 wykazuje profil selektywności wobec fosfodiesteraz podobny do wardenafilu, a jego zdolność hamowania PDE5 in vitro stanowi około 28% zdolności związku macierzystego. Oznacza to, że M1 ma około 7% udział w całkowitej skuteczności terapeutycznej leku.¹⁰

Eliminacja

Ogólnoustrojowy klirens wardenafilu wynosi 56 l/godz., co przekłada się na końcowy okres półtrwania około 4-5 godzin.¹¹

Po podaniu doustnym wardenafil jest wydalany głównie w postaci metabolitów. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 91-95% podanej dawki). W mniejszym stopniu lek jest wydalany z moczem (około 2-6% podanej dawki).¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) obserwuje się zmiany w parametrach farmakokinetycznych wardenafilu w porównaniu z młodszymi pacjentami (18-45 lat). Wątrobowy klirens wardenafilu u osób starszych jest zmniejszony. W konsekwencji, u mężczyzn w podeszłym wieku przyjmujących wardenafil w postaci tabletek stwierdza się zwiększenie AUC średnio o 52% oraz Cmax o 34% w porównaniu do młodszych mężczyzn.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę wardenafilu zależy od stopnia nasilenia tych zaburzeń:

• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) parametry farmakokinetyczne wardenafilu są podobne jak u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁴
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) średnie wartości AUC są o 21% większe, a średnie wartości Cmax o 23% mniejsze w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności nerek.<sup data-drug="Vardenafil Holsten" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15

Nie wykazano istotnej statystycznie zależności pomiędzy klirensem kreatyniny a ekspozycją na wardenafil (parametry AUC i Cmax).¹⁶

Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania wardenafilu u pacjentów wymagających dializoterapii.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w farmakokinetyce wardenafilu proporcjonalne do stopnia nasilenia tych zaburzeń:

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (A i B w skali Childa-Pugha) klirens wardenafilu jest zmniejszony proporcjonalnie do stopnia uszkodzenia wątroby.¹⁸

Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania wardenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha).¹⁹

Dodatkowe informacje farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazują, że nie można wykluczyć wpływu wardenafilu na substraty glikoproteiny P, które są bardziej wrażliwe niż digoksyna. Przykładem takiego wysoce wrażliwego substratu jelitowej glikoproteiny P jest eteksylan dabigatranu – lek przeciwzakrzepowy.²⁰