Właściwości farmakodynamiczne wardenafilu

Wardenafil, należący do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE09), jest substancją aktywną o wysoce specyficznym mechanizmie działania. Lek stosowany doustnie skutecznie poprawia erekcję u mężczyzn z zaburzeniami wzwodu poprzez zwiększenie napływu krwi do prącia w warunkach pobudzenia seksualnego.¹

Mechanizm działania

Fizjologiczny proces erekcji prącia ma charakter hemodynamiczny. Podczas pobudzenia seksualnego dochodzi do uwolnienia tlenku azotu, który aktywuje enzym cyklazę guanylową. Prowadzi to do zwiększenia stężenia cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) w ciałach jamistych. Podwyższone stężenie cGMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich, co umożliwia zwiększony napływ krwi do prącia. Stężenie cGMP jest regulowane poprzez szybkość jego syntezy przez cyklazę guanylową oraz szybkość rozkładu przez hydrolizujące cGMP fosfodiesterazy (PDE).²

Wardenafil działa jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu specyficznego wobec cGMP, który odgrywa kluczową rolę w fizjologii ciał jamistych. Poprzez hamowanie PDE5, wardenafil znacząco wzmacnia działanie endogennego tlenku azotu w ciałach jamistych. Gdy w wyniku pobudzenia seksualnego dochodzi do uwolnienia tlenku azotu, hamowanie PDE5 przez wardenafil powoduje zwiększenie stężenia cGMP w ciałach jamistych. Należy podkreślić, że pobudzenie seksualne jest niezbędne do osiągnięcia terapeutycznych efektów działania wardenafilu.³

Selektywność enzymowa

Badania in vitro wykazały wyjątkową selektywność wardenafilu wobec PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami. Wardenafil hamuje PDE5 znacznie silniej niż inne znane fosfodiesterazy:

• ponad 15-krotnie silniej niż PDE6
• ponad 130-krotnie silniej niż PDE1
• ponad 300-krotnie silniej niż PDE11
• ponad 1000-krotnie silniej niż PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10

Ta wysoka selektywność warunkuje skuteczność terapeutyczną przy minimalizacji działań niepożądanych związanych z hamowaniem innych izoenzymów fosfodiesteraz. ^{15-krotnie silniej niż PDE6, > 130-krotnie silniej niż PDE1, > 300-krotnie silniej niż PDE11 i ponad 1000-krotnie silniej niż PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10).”>4}

Czas działania

Wardenafil charakteryzuje się szybkim początkiem działania. W badaniach pletyzmograficznych prącia (Rigi Scan) wykazano, że wardenafil w dawce 20 mg wywołuje erekcję uznaną za wystarczającą do penetracji (60% sztywności w oznaczeniu Rigi Scan) już po 15 minutach od przyjęcia. Całkowita odpowiedź na wardenafil osiągnęła istotność statystyczną w porównaniu z placebo po 25 minutach od zażycia.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Stosowanie wardenafilu wiąże się z łagodnym i przemijającym obniżeniem ciśnienia tętniczego, które w większości przypadków nie ma znaczenia klinicznego. Średnie maksymalne obniżenie ciśnienia skurczowego w pozycji leżącej wynosi -6,9 mmHg przy dawce 20 mg oraz -4,3 mmHg przy dawce 40 mg w porównaniu do placebo. Te efekty hemodynamiczne są typowe dla inhibitorów PDE5 i wynikają ze zwiększenia stężenia cGMP w komórkach mięśni gładkich naczyń.⁶

Pojedyncze lub wielokrotne doustne dawki wardenafilu (do 40 mg) nie powodowały klinicznie istotnych zmian elektrokardiograficznych u zdrowych mężczyzn uczestniczących w badaniach klinicznych.⁷

Wpływ na odstęp QT

Przeprowadzono randomizowane, skrzyżowane badanie z podwójnie ślepą próbą z udziałem 59 zdrowych mężczyzn, w którym porównywano wpływ wardenafilu (10 mg i 80 mg), syldenafilu (50 mg i 400 mg) oraz placebo na odstęp QT. Jako aktywną kontrolę wewnętrzną zastosowano moksyfloksacynę (400 mg). Wpływ na odstęp QT mierzono w godzinę po podaniu (średni Tmax dla wardenafilu).⁸

Głównym celem badania było wykluczenie wpływu na odstęp QTc większego niż 10 milisekund po jednorazowym podaniu 80 mg wardenafilu doustnie w porównaniu do placebo. Wpływ oceniano na podstawie zmian w wartościach wyliczonych zgodnie ze wzorem przeliczeniowym Fridericia (QTcF=QT/RR1/3) w godzinę po podaniu w stosunku do wartości początkowych.⁹

Wyniki badania wykazały następujące zmiany odstępu QT po wardenafilu:

• Dawka 10 mg: zwiększenie QTc (Fridericia) o 8 milisekund (90% CI: 6-9) i QTci o 4 milisekundy (90% CI: 3-6) w porównaniu do placebo
• Dawka 80 mg: zwiększenie QTc (Fridericia) o 10 milisekund (90% CI: 8-11) i QTci o 6 milisekund (90% CI: 4-7) w porównaniu do placebo

Przy wartościach Tmax, tylko średnia zmiana w QTc dla wardenafilu 80 mg przekroczyła ustaloną dla badania granicę 10 milisekund (średnio 10 milisekund, 90% CI: 8-11). W przypadku zastosowania indywidualnych wzorów przeliczeniowych żadna z wartości nie przekraczała granicy.¹⁰

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, 44 zdrowym ochotnikom podawano pojedyncze dawki 10 mg wardenafilu lub 50 mg syldenafilu jednocześnie z 400 mg gatyfloksacyny (lek o porównywalnym wpływie na odstęp QT). Zarówno po zastosowaniu wardenafilu, jak i syldenafilu stwierdzono zwiększenie QTc (Fridericia) o odpowiednio 4 milisekundy (wardenafil) i 5 milisekund (syldenafil) w porównaniu do któregokolwiek z tych leków podawanego osobno. Rzeczywisty wpływ tych zmian QT na obraz kliniczny pozostaje nieznany.¹¹

Skuteczność kliniczna wardenafilu

Dane ogólne z badań klinicznych

Wardenafil został dokładnie przebadany w licznych badaniach klinicznych na szeroką skalę. Lek podano ponad 17 000 mężczyznom w wieku 18-89 lat z zaburzeniami erekcji, wśród których wielu miało liczne współistniejące schorzenia. Ponad 2 500 pacjentów było leczonych wardenafilem przez 6 miesięcy lub dłużej, a ponad 900 osób z tej grupy kontynuowało leczenie przez rok lub dłużej.¹²

Badania kliniczne obejmowały różnorodne grupy pacjentów:

• pacjenci w podeszłym wieku (22%)
• pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (35%)
• pacjenci z cukrzycą (29%)
• pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i innymi chorobami układu krążenia (7%)
• pacjenci z przewlekłymi chorobami płuc (5%)
• pacjenci z hiperlipidemią (22%)
• pacjenci z depresją (5%)
• pacjenci po radykalnej prostatektomii (9%)

Należy zaznaczyć, że pacjenci w wieku powyżej 75 lat (2,4%) oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu krążenia nie byli wystarczająco reprezentowani w badaniach. Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z chorobami ośrodkowego układu nerwowego (z wyjątkiem pacjentów z uszkodzonym rdzeniem kręgowym), pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy mniejszej (z wyjątkiem prostatektomii oszczędzającej unerwienie), urazach miednicy lub radioterapii, pacjentów z obniżonym popędem seksualnym lub z anatomicznymi zniekształceniami prącia.¹³

Wyniki skuteczności w badaniach klinicznych

W głównych badaniach klinicznych wardenafil w postaci tabletek znacząco poprawiał funkcje erekcyjne u mężczyzn z zaburzeniami erekcji w porównaniu z placebo. W grupie pacjentów, którzy podejmowali stosunek płciowy po upływie 4-5 godzin od przyjęcia leku, obserwowano istotny statystycznie wyższy stosunek udanych penetracji i utrzymania erekcji w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.¹⁴

W badaniach przeprowadzonych w szerokiej populacji mężczyzn z zaburzeniami erekcji, odsetek pacjentów uzyskujących skuteczne penetracje (SEP2) w trzymiesięcznej obserwacji wynosił:

Powyższe wyniki wyraźnie wskazują na zależną od dawki skuteczność wardenafilu w porównaniu z placebo.¹⁵

Skuteczność w poszczególnych grupach pacjentów

Analiza danych z głównych badań klinicznych wykazała zróżnicowaną, ale zawsze statystycznie istotną skuteczność wardenafilu w poszczególnych grupach pacjentów. Proporcje pacjentów uzyskujących satysfakcjonującą penetrację po przyjęciu wardenafilu kształtowały się następująco:

• 77-87% w psychogennych zaburzeniach erekcji
• 69-83% w zaburzeniach erekcji o podłożu mieszanym
• 64-75% w zaburzeniach erekcji o podłożu organicznym
• 52-75% u pacjentów w podeszłym wieku
• 70-73% u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca
• 62-73% u pacjentów z hiperlipidemią
• 74-78% u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc
• 59-69% u pacjentów z depresją
• 62-73% u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe

Powyższe dane podkreślają szerokie spektrum skuteczności wardenafilu w różnych populacjach pacjentów z zaburzeniami erekcji.¹⁶

Skuteczność u pacjentów z cukrzycą

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z cukrzycą wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg wykazał znamienną w stosunku do placebo poprawę w zakresie:

• jakości erekcji
• zdolności do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczająco długo, aby odbyć satysfakcjonujący stosunek płciowy
• sztywności członka

Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio:

Powyższe wyniki wskazują na wyraźną skuteczność wardenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji u pacjentów z cukrzycą.¹⁷

Skuteczność u pacjentów po prostatektomii

W badaniach klinicznych u pacjentów po prostatektomii wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg znamiennie poprawiał w porównaniu z placebo:

• jakość erekcji
• zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczająco długo, aby odbyć satysfakcjonujący stosunek płciowy
• sztywność członka

Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio:

Dane te potwierdzają skuteczność wardenafilu u pacjentów po zabiegu prostatektomii.¹⁸

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego wardenafil zastosowany w zmiennych dawkach znamiennie poprawiał w porównaniu z placebo:

• jakość erekcji
• zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczająco długo, aby odbyć satysfakcjonujący stosunek płciowy
• sztywność członka

Liczba pacjentów, u których wartość wskaźnika w domenie funkcji erekcyjnej IIEF powróciła do normy (powyżej 26), wynosiła 53% w grupie stosującej wardenafil w porównaniu z 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio 76% i 59% u pacjentów stosujących wardenafil, w porównaniu z 41% i 22% w grupie placebo. Różnice te były znamienne zarówno klinicznie, jak i statystycznie (p<0,001).^{26) wynosiła 53% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio 76% i 59% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 41% i 22% w grupie placebo oraz były znamienne klinicznie i statystycznie (p19}

Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo

Liczne badania długoterminowe potwierdziły bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wardenafilu, co ma istotne znaczenie w kontekście przewlekłego charakteru zaburzeń erekcji i potrzeby długotrwałego leczenia.²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co oznacza, że wardenafil nie jest wskazany do stosowania w populacji pediatrycznej.²¹