Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wardenafil, jako substancja aktywna produktu leczniczego Vardenafil Holsten, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, które mogą istotnie wpływać na jego farmakokinetykę oraz działanie terapeutyczne. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania leku przez pacjentów.¹

Metabolizm wardenafilu i jego znaczenie dla interakcji

Wardenafil podlega metabolizmowi wątrobowemu, głównie za pośrednictwem enzymu cytochromu P-450, izoformy CYP3A4, z pewnym udziałem izoform CYP3A5 i CYP2C. Ze względu na ten mechanizm, inhibitory tych izoenzymów mogą istotnie zmniejszać klirens wardenafilu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia w surowicy krwi.²

Wpływ innych produktów leczniczych na wardenafil

Liczne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie wardenafilu z inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do znaczących zmian w farmakokinetyce wardenafilu.³

Silne inhibitory CYP3A4

• Indynawir (inhibitor proteazy HIV) – jednoczesne podawanie wardenafilu (10 mg) z indynawirem (800 mg trzy razy na dobę) powoduje 16-krotne zwiększenie AUC wardenafilu i 7-krotne zwiększenie Cmax wardenafilu. Po 24 godzinach stężenie wardenafilu w osoczu zmniejsza się do około 4% wartości maksymalnej.⁴
• Rytonawir – jednoczesne podawanie wardenafilu (5 mg) z rytonawirem (600 mg dwa razy na dobę) powoduje 13-krotne zwiększenie Cmax wardenafilu oraz 49-krotne zwiększenie AUC 0-24 wardenafilu. Rytonawir, jako bardzo silny inhibitor CYP3A4 i CYP2C9, znamiennie wydłuża okres półtrwania wardenafilu do 25,7 godziny.⁵
• Ketokonazol – jednoczesne podawanie wardenafilu (5 mg) z ketokonazolem (200 mg), silnym inhibitorem CYP3A4, powoduje 10-krotne zwiększenie AUC wardenafilu oraz 4-krotne zwiększenie Cmax wardenafilu.⁶
• Itrakonazol – przewiduje się, że jednoczesne stosowanie wardenafilu z itrakonazolem spowoduje podobne zwiększenie stężenia wardenafilu w osoczu krwi, jak w przypadku ketokonazolu.⁷

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie wardenafilu z silnymi inhibitorami CYP3A4 takimi jak itrakonazol i ketokonazol do podania doustnego. U mężczyzn powyżej 75 lat wardenafil w ogóle nie powinien być stosowany jednocześnie z itrakonazolem lub ketokonazolem.⁸

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

• Erytromycyna – jednoczesne podawanie wardenafilu (5 mg) z erytromycyną (500 mg trzy razy na dobę) powoduje 4-krotne zwiększenie AUC wardenafilu oraz 3-krotne zwiększenie Cmax wardenafilu.⁹
• Klarytromycyna – chociaż nie przeprowadzono specyficznego badania, oczekuje się podobnych zmian farmakokinetycznych wardenafilu jak w przypadku erytromycyny.¹⁰
• Sok grapefruitowy – jako słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia wardenafilu w osoczu krwi.¹¹

W przypadku jednoczesnego podawania wardenafilu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna) może być konieczne dostosowanie dawki wardenafilu.¹²

Leki bez znaczącego wpływu na farmakokinetykę wardenafilu

Badania wykazały, że następujące leki nie wpływają istotnie na farmakokinetykę wardenafilu:¹³

• Cymetydyna (400 mg dwa razy na dobę) – niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450
• Ranitydyna (150 mg dwa razy na dobę) – antagonista receptora H2
• Digoksyna
• Warfaryna
• Glibenklamid
• Leki zobojętniające kwas solny w żołądku (wodorotlenek magnezu / wodorotlenek glinu)

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała również brak wpływu na farmakokinetykę wardenafilu następujących leków:¹⁴

• Kwas acetylosalicylowy
• Inhibitory konwertazy angiotensyny
• Leki β-adrenolityczne
• Słabe inhibitory CYP3A4
• Leki moczopędne
• Leki stosowane w leczeniu cukrzycy (pochodne sulfonylomocznika i metformina)

Wpływ wardenafilu na inne produkty lecznicze

Wardenafil może wchodzić w interakcje z innymi lekami, wpływając na ich działanie. Szczególnie istotne są interakcje z:¹⁵

Azotany i donory tlenku azotu

Nitrogliceryna i inne azotany – badania wykazały, że wardenafil (20 mg) nasila działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi wywołane przez nitroglicerynę (0,4 mg) podaną podjęzykowo w 1 i 4 godziny po zastosowaniu wardenafilu. Nie zaobserwowano wpływu na ciśnienie krwi, jeżeli nitroglicerynę podawano 24 godziny po podaniu dawki wardenafilu. Ze względu na potencjalne nasilanie hipotensyjnego działania azotanów przez wardenafil, jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane.¹⁶

Nikorandyl – jako połączenie aktywatora kanału potasowego i azotanu może powodować poważne interakcje z wardenafilem ze względu na zawartość azotanu.¹⁷

Leki blokujące receptory α-adrenergiczne

Wardenafil może nasilać działanie hipotensyjne leków blokujących receptory α-adrenergiczne:¹⁸

• Tamsulozyna – przy ustalonym leczeniu tamsulozyną, podanie wardenafilu w dawkach 5 mg, 10 mg lub 20 mg nie powodowało objawowego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Jednak u 3 z 21 pacjentów wystąpiło przemijające obniżenie ciśnienia skurczowego mierzonego w pozycji stojącej poniżej 85 mmHg.¹⁹
• Terazosyna – podanie wardenafilu w dawce 5 mg jednocześnie z terazosyną (5 mg lub 10 mg) spowodowało objawowe niedociśnienie ortostatyczne u 1 z 21 pacjentów. Nie zaobserwowano niedociśnienia, gdy wardenafil i terazosyna były podawane w odstępie 6 godzin.²⁰
• Alfuzosyna – podanie wardenafilu w dawkach 5 mg lub 10 mg przy ustalonym leczeniu alfuzosyną nie powodowało objawowego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi w porównaniu z placebo.²¹

Jednoczesne stosowanie wardenafilu i leków blokujących receptory α-adrenergiczne można rozpocząć tylko wtedy, gdy pacjent ma ustabilizowane leczenie tymi lekami. U takich pacjentów leczenie wardenafilem należy rozpocząć od najmniejszej zalecanej dawki początkowej 5 mg. Vardenafil Holsten można zastosować w dowolnym momencie w przypadku tamsulozyny lub alfuzosyny. W przypadku innych leków blokujących receptory α-adrenergiczne należy zachować odpowiedni odstęp między podaniem leków.²²

Inne interakcje

• Warfaryna (25 mg) – nie wykazano znaczących interakcji podczas jednoczesnego stosowania z wardenafilem (20 mg).²³
• Digoksyna (0,375 mg) – brak istotnych interakcji z wardenafilem (20 mg).²⁴
• Glibenklamid (3,5 mg) – podawanie wardenafilu (20 mg) nie miało wpływu na względną biodostępność jednocześnie przyjmowanego glibenklamidu.²⁵
• Nifedypina o przedłużonym uwalnianiu (30 mg lub 60 mg) – u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jednoczesne podawanie z wardenafilem (20 mg) spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego mierzonego w pozycji leżącej: skurczowego o 6 mmHg i rozkurczowego o 5 mmHg, z czym związane było zwiększenie częstości rytmu serca o 4 uderzenia na minutę.²⁶
• Kwas acetylosalicylowy (81 mg dwa razy na dobę) – wardenafil (10 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia wywołanego zastosowaniem kwasu acetylosalicylowego.²⁷
• Riocyguat – jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym wardenafilu, jest przeciwwskazane. Badania kliniczne wykazały nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia.²⁸

Interakcje wardenafilu z alkoholem

Podczas jednoczesnego przyjmowania wardenafilu (20 mg) i alkoholu etylowego (średnie maksymalne stężenie we krwi 73 mg/dl) nie obserwowano nasilenia wpływu alkoholu na ciśnienie tętnicze i rytm serca przez wardenafil. Także farmakokinetyka wardenafilu nie uległa zmianie pod wpływem alkoholu.²⁹

Należy jednak pamiętać, że spożywanie alkoholu może nasilać objawy niedociśnienia tętniczego, które mogą wystąpić podczas stosowania wardenafilu. Ponadto alkohol może wpływać negatywnie na funkcje seksualne u mężczyzn, co może zmniejszać skuteczność terapii zaburzeń erekcji. Z tych względów zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii wardenafilem.

Tabela interakcji wardenafilu z innymi lekami