Właściwości farmakodynamiczne leku Valsartan HCT Fair-Med

Produkt leczniczy Valsartan HCT Fair-Med należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II w połączeniu z lekami moczopędnymi (kod ATC: C09DA03). Lek stanowi połączenie dwóch substancji czynnych: walsartanu oraz hydrochlorotiazydu, które poprzez odmienny mechanizm działania zapewniają skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. ¹

Efektywność terapeutyczna połączenia walsartanu z hydrochlorotiazydem

Badania kliniczne potwierdzają wyższą skuteczność preparatu złożonego w porównaniu z monoterapią. W przypadku dawki 160 mg + 25 mg u pacjentów nieodpowiadających na leczenie walsartanem 160 mg obserwowano znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi (14,6/11,9 mmHg) w porównaniu z monoterapią walsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Podobną przewagę zaobserwowano przy dawce 160 mg + 12,5 mg (12,4/10,4 mmHg). ²

Dodatkowo, znacząco większy odsetek pacjentów odpowiedział na leczenie skojarzone (ciśnienie rozkurczowe krwi < 90 mmHg lub obniżenie o ≥ 10 mmHg) – dla dawki 160 mg + 25 mg było to 68% pacjentów, a dla dawki 160 mg + 12,5 mg – 62%, podczas gdy w przypadku monoterapii walsartanem 160 mg odpowiedź uzyskano u 49% badanych. <sup data-drug="Valsartan HCT Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe krwi 3

Podobnie wysoką skuteczność terapeutyczną wykazały badania kliniczne dla dawek 320 mg + 12,5 mg oraz 320 mg + 25 mg. U pacjentów, u których nie osiągnięto adekwatnej kontroli ciśnienia po zastosowaniu walsartanu 320 mg, zastosowanie terapii skojarzonej z hydrochlorotiazydem prowadziło do znacznie lepszej redukcji ciśnienia – odpowiednio 13,6/9,7 mmHg (dawka 320 mg + 12,5 mg) oraz 15,4/10,4 mmHg (dawka 320 mg + 25 mg) w porównaniu z 6,1/5,8 mmHg dla monoterapii walsartanem 320 mg. ⁴

Porównanie skuteczności różnych dawek leku

W badaniach z randomizacją i podwójnie ślepą próbą porównywano efektywność różnych dawek preparatu złożonego z placebo oraz monoterapią. Stwierdzono, że zarówno dawka 320 mg + 12,5 mg, jak i 320 mg + 25 mg prowadziły do znacząco wyższego obniżenia ciśnienia (odpowiednio 21,7/15,0 mmHg oraz 24,7/16,6 mmHg) w porównaniu z placebo (7,0/5,9 mmHg) oraz monoterapią hydrochlorotiazydem 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorotiazydem 25 mg (14,5/10,8 mmHg) czy walsartanem 320 mg (13,7/11,3 mmHg). ⁵

Pełna odpowiedź terapeutyczna (ciśnienie rozkurczowe krwi < 90 mmHg lub obniżenie o ≥ 10 mmHg) występowała zdecydowanie częściej przy terapii skojarzonej – dla dawki 320 mg + 25 mg u 85% pacjentów, dla dawki 320 mg + 12,5 mg u 83% pacjentów, podczas gdy w przypadku placebo odnotowano ją tylko u 45% badanych. W monoterapii odpowiedź wystąpiła u 60% pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd 12,5 mg, 66% – hydrochlorotiazyd 25 mg oraz 69% – walsartan 320 mg. <sup data-drug="Valsartan HCT Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto, u znacząco większego odsetka pacjentów nastąpiła odpowiedź (ciśnienie rozkurczowe krwi 6

Wpływ na gospodarkę elektrolitową

W badaniach klinicznych zaobserwowano zależne od dawki hydrochlorotiazydu zmniejszenie stężenia potasu w surowicy, które występowało częściej przy dawce 25 mg niż 12,5 mg. Co istotne, działanie hydrochlorotiazydu powodujące spadek stężenia potasu było częściowo równoważone przez oszczędzające potas działanie walsartanu. ⁷

Wpływ na śmiertelność i zachorowalność

Obecnie nie jest znany bezpośredni wpływ terapii skojarzonej walsartanem z hydrochlorotiazydem na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Badania epidemiologiczne wykazały natomiast, że długotrwałe stosowanie hydrochlorotiazydu zmniejsza ryzyko chorób i zgonu z powodów sercowo-naczyniowych. ⁸

Mechanizm działania składników aktywnych

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan stanowi aktywny, wysoce specyficzny antagonista receptora angiotensyny II (AngII), działający selektywnie na podtyp receptora AT1, który odpowiada za główne efekty fizjologiczne angiotensyny II. Blokada receptora AT1 przez walsartan powoduje zwiększenie stężenia angiotensyny II w osoczu, która może oddziaływać na niezablokowany receptor AT2. Ten receptor wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do receptora AT1, co może dodatkowo modulować efekty terapeutyczne. ⁹

Walsartan charakteryzuje się wysoką selektywnością – ma około 20 000 razy większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie wykazuje żadnej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 ani nie wiąże się z innymi receptorami lub kanałami jonowymi istotnymi w regulacji układu sercowo-naczyniowego. ¹⁰

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje enzymu kininazy II (ACE), odpowiedzialnego za konwersję angiotensyny I do angiotensyny II oraz degradację bradykininy. Dzięki temu nie powoduje nasilenia działania bradykininy lub substancji P, co przekłada się na mniejszą częstość występowania suchego kaszlu w porównaniu z inhibitorami ACE. ¹¹

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE, suchy kaszel występował znacząco rzadziej u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż inhibitorami ACE (7,9%). Co więcej, w badaniu z udziałem pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas terapii inhibitorami ACE, kaszel wystąpił u 19,5% pacjentów przyjmujących walsartan, 19,0% pacjentów przyjmujących diuretyk tiazydowy i aż 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE. <sup data-drug="Valsartan HCT Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których porównywano walsartan z inhibitorami ACE, występowanie suchego kaszlu było znacząco (P < 0,05) niższe u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów leczonych inhibitorami ACE (2,6% versus 7,9% odpowiednio). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas terapii inhibitorami ACE u 19,5% badanych przyjmujących walsartan i 19,0% badanych przyjmujących diuretyk tiazydowy występował kaszel, w porównaniu z 68,5% badanych leczonych inhibitorem ACE (P 12

Profil farmakodynamiczny walsartanu

Działanie hipotensyjne walsartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym następuje bez wpływu na częstość akcji serca. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej, efekt hipotensyjny zaczyna się w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego występuje po 4-6 godzinach. Działanie obniżające ciśnienie utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia leku. ¹³

Podczas przewlekłego stosowania walsartanu, maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest zazwyczaj w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Połączenie walsartanu z hydrochlorotiazydem znacznie zwiększa efekt hipotensyjny. Ważną zaletą leku jest brak efektu „z odbicia” po nagłym odstawieniu, co zwiększa bezpieczeństwo terapii. ¹⁴

Wpływ walsartanu na mikroalbuminurię u pacjentów z cukrzycą

Badania kliniczne wykazały, że walsartan skutecznie zmniejsza wydalanie albumin z moczem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) porównywano walsartan (80-160 mg/dobę) z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią. Po 24 tygodniach leczenia w grupie walsartanu zaobserwowano 42% redukcję wydalania albumin z moczem (UAE), podczas gdy w grupie amlodypiny zmiana wyniosła tylko około 3%, mimo podobnego stopnia redukcji ciśnienia w obu grupach. <sup data-drug="Valsartan HCT Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (ang. UAE) po podaniu walsartanu (80-160 mg/dobę w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), normalnym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i z zachowaną czynnością nerek (kreatynina we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p 15

Kolejne badanie z udziałem 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z albuminurią (średnia = 102 μg/min) i zachowaną czynnością nerek, oceniało efektywność różnych dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę) podawanych przez 30 tygodni. Wykazano, że walsartan w dawkach 160-320 mg/dobę skutecznie redukuje UAE – nastąpiła znamienna redukcja o 36% dla dawki 160 mg i 44% dla dawki 320 mg. ¹⁶

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego miejscem działania są głównie dystalne kanaliki kręte nefronu. W korze nerkowej zidentyfikowano receptor o wysokim powinowactwie dla diuretyków tiazydowych, który stanowi główne miejsce wiązania tych leków oraz punkt uchwytu dla hamowania transportu NaCl w kanalikach nerkowych. ¹⁷

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu opiera się na hamowaniu symportu Na+Cl-, prawdopodobnie poprzez konkurencję o miejsce wiązania dla jonu Cl-, co wpływa na mechanizmy wchłaniania zwrotnego elektrolitów. Prowadzi to do bezpośredniego efektu – zwiększenia wydalania sodu i chlorków w ilościach w przybliżeniu równoważnych, oraz efektu pośredniego, który obejmuje zmniejszenie objętości osocza, zwiększenie aktywności reninowej osocza, zwiększenie wydalania aldosteronu i potasu z moczem oraz obniżenie stężenia potasu w surowicy. ¹⁸

Warto podkreślić, że ponieważ angiotensyna II odgrywa kluczową rolę jako mediator w układzie renina-aldosteron, jednoczesne zastosowanie walsartanu zmniejsza utratę potasu indukowaną przez hydrochlorotiazyd, dzięki czemu ryzyko hipokaliemii jest mniejsze niż przy monoterapii hydrochlorotiazydem. ¹⁹