Właściwości farmakokinetyczne
Valsartan HCT Fair-Med 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Valsartan HCT Fair-Med

Produkt leczniczy Valsartan HCT Fair-Med jest skojarzeniem dwóch substancji aktywnych: walsartanu i hydrochlorotiazydu. Interakcja między tymi składnikami wpływa na ich właściwości farmakokinetyczne, przy czym dostępność układowa hydrochlorotiazydu zmniejsza się o około 30% podczas jednoczesnego podawania z walsartanem. Warto jednak podkreślić, że właściwości farmakokinetyczne walsartanu nie ulegają istotnym zmianom podczas łącznego stosowania z hydrochlorotiazydem. Ta interakcja nie wpływa negatywnie na skuteczność terapeutyczną połączenia, ponieważ kontrolowane badania kliniczne wykazały wyraźniejsze działanie hipotensyjne preparatu złożonego w porównaniu z efektami monoterapii każdą z substancji czynnych czy placebo.¹

Farmakokinetyka walsartanu

Walsartan stanowi kluczowy składnik produktu Valsartan HCT Fair-Med, wykazujący charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne w zakresie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.²

Wchłanianie walsartanu

Po podaniu doustnym walsartanu osiągnięcie maksymalnego stężenia w surowicy następuje w ciągu 2-4 godzin. Średnia bezwzględna biodostępność tej substancji czynnej wynosi 23%. Istotne jest, że pokarm zmniejsza ekspozycję na walsartan mierzoną jako AUC o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednakże po upływie około 8 godzin od podania, stężenie walsartanu w osoczu jest zbliżone zarówno u pacjentów przyjmujących lek z posiłkiem, jak i na czczo. To zmniejszenie AUC nie prowadzi do klinicznie znaczącego osłabienia efektu terapeutycznego, co pozwala na podawanie walsartanu zarówno z posiłkiem, jak i bez niego.³

Dystrybucja walsartanu

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co sugeruje, że substancja ta nie wiąże się w znacznym stopniu z tkankami. Walsartan charakteryzuje się silnym wiązaniem z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami, co wpływa na jego dostępność i dystrybucję w organizmie.⁴

Biotransformacja walsartanu

Walsartan nie podlega znaczącym procesom biotransformacji w organizmie. Jedynie około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu wykryto hydroksymetabolit walsartanu, jednak występuje on w niewielkich stężeniach (poniżej 10% pola pod krzywą AUC dla walsartanu). Co istotne z klinicznego punktu widzenia, metabolit ten nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁵

Eliminacja walsartanu

Eliminacja walsartanu następuje zgodnie z kinetyką wielowykładniczą, gdzie t½α wynosi mniej niż 1 godzinę, a t½ß około 9 godzin. Główną drogą wydalania walsartanu jest przewód pokarmowy – około 83% dawki jest wydalane z kałem. Mniejsza część, około 13% dawki, jest wydalana z moczem, głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym osoczowy klirens walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁶

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd stanowi drugi składnik aktywny produktu Valsartan HCT Fair-Med, wykazujący odmienne od walsartanu właściwości farmakokinetyczne.⁷

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym wchłania się szybko, z czasem osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynoszącym około 2 godzin. Zwiększenie średniego AUC ma charakter liniowy i jest proporcjonalne do dawki w zakresie terapeutycznym. Obecność pokarmu ma niewielki wpływ lub nie ma w ogóle wpływu klinicznego na wchłanianie hydrochlorotiazydu. Bezwzględna biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym jest stosunkowo wysoka i wynosi 70%.⁸

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu mieści się w zakresie 4-8 l/kg. W krążeniu hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 40-70%, głównie z albuminami. Charakterystyczną cechą tej substancji jest jej gromadzenie się w erytrocytach, gdzie osiąga stężenie około trzykrotnie wyższe niż w osoczu.⁹

Eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi od 6 do 15 godzin. Podczas wielokrotnego podawania nie obserwuje się zmian w kinetyce hydrochlorotiazydu, a kumulacja jest minimalna przy codziennym stosowaniu. Istotne jest, że ponad 95% wchłoniętej dawki hydrochlorotiazydu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu składa się z dwóch procesów: biernej filtracji oraz aktywnego wydzielania do kanalików nerkowych.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne walsartanu i hydrochlorotiazydu mogą się różnić w zależności od wieku pacjenta oraz sprawności funkcji nerek i wątroby.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się nieco większe układowe narażenie na walsartan w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie wykazano, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne. Dostępne dane sugerują również, że układowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku, w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami. Te zmiany farmakokinetyczne związane z wiekiem należy uwzględnić podczas planowania terapii.¹²

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku zalecanych dawek produktu Valsartan HCT Fair-Med u pacjentów z klirensem kreatyniny w zakresie 30-70 ml/min nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Brak jest jednak danych dotyczących stosowania tego preparatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) oraz u pacjentów dializowanych. Ze względu na silne wiązanie walsartanu z białkami osocza, substancja ta nie może być skutecznie usunięta za pomocą dializy, natomiast hydrochlorotiazyd może być eliminowany tą metodą.¹³

Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu obejmuje procesy biernej filtracji i aktywnego wydzielania do kanalików nerkowych. Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na kinetykę hydrochlorotiazydu, który jest wydalany prawie wyłącznie przez nerki. W przypadku upośledzenia funkcji nerek obserwuje się wzrost średnich szczytowych stężeń w osoczu i wartości AUC hydrochlorotiazydu, przy jednoczesnym zmniejszeniu szybkości wydalania tego leku z moczem.¹⁴

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaobserwowano 3-krotne zwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek odnotowano 8-krotne zwiększenie wartości AUC. Z uwagi na te znaczące zmiany w farmakokinetyce, hydrochlorotiazyd jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z łagodnymi (n=6) lub umiarkowanymi (n=5) zaburzeniami czynności wątroby wykazały około 2-krotnie większe narażenie na walsartan w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Brak jest jednak danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W przeciwieństwie do walsartanu, choroby wątroby nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu, co jest związane z jego metabolizmem i drogami eliminacji.¹⁶

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami