Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Valsartan HCT Fair-Med

Preparat Valsartan HCT Fair-Med, zawierający połączenie walsartanu i hydrochlorotiazydu, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu określenia profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Badania te obejmowały ocenę toksyczności po podaniu doustnym u zwierząt laboratoryjnych, w tym szczurów i małp szerokonosych, w okresach do sześciu miesięcy. Wyniki tych badań nie dostarczyły dowodów, które wykluczałyby stosowanie tego połączenia w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹

Toksyczność przewlekła i wpływ na narządy docelowe

W badaniach toksyczności przewlekłej stwierdzono, że zmiany wywołane przez połączenie walsartanu i hydrochlorotiazydu były głównie spowodowane przez walsartan. Głównym narządem docelowym były nerki, przy czym efekt toksyczny był bardziej wyrażony u małp szerokonosych niż u szczurów.²

Połączenie tych substancji prowadziło do uszkodzenia nerek, objawiającego się następującymi zmianami patologicznymi:

• Nefropatia z bazofilią – charakterystyczne zmiany w strukturze nerek
• Zwiększenie stężenia mocznika w osoczu
• Wzrost poziomu kreatyniny w osoczu
• Zwiększenie stężenia potasu w surowicy
• Zwiększenie objętości moczu i zaburzenia w zawartości elektrolitów w moczu

Powyższe zmiany obserwowano przy dawkach 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 10 mg/kg/dobę walsartanu + 3 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych. Efekty te były prawdopodobnie związane ze zmienioną hemodynamiką nerkową. U szczurów zastosowane dawki odpowiadały 0,9-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 3,5-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu u ludzi (MRHD), wyrażonej w mg/m². U małp szerokonosych dawki te odpowiadały odpowiednio 0,3-krotności i 1,2-krotności MRHD, przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę walsartanu w połączeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu oraz masie ciała pacjenta 60 kg.³

Wpływ na parametry hematologiczne

Badania wykazały, że duże dawki walsartanu w połączeniu z hydrochlorotiazydem powodowały istotne zmiany wskaźników morfologii krwi. Obserwowano spadek liczby erytrocytów, obniżenie stężenia hemoglobiny oraz zmniejszenie wartości hematokrytu. Efekty te występowały przy dawkach 100 mg/kg/dobę walsartanu + 31 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych.⁴

W odniesieniu do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD), u szczurów zastosowane dawki odpowiadały 3,0-krotności MRHD walsartanu i 12-krotności MRHD hydrochlorotiazydu. Natomiast u małp szerokonosych dawki te odpowiadały 0,9-krotności MRHD walsartanu i 3,5-krotności MRHD hydrochlorotiazydu, przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę walsartanu w połączeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu oraz masie ciała pacjenta 60 kg.⁵

Wpływ na układ pokarmowy i naczyniowy

U małp szerokonosych przy dawce 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu obserwowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka. Ta sama dawka powodowała również występowanie hiperplazji tętniczek doprowadzających w nerkach. Dawki te u małp szerokonosych odpowiadają 0,9-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 3,5-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu u ludzi (MRHD).⁶

U szczurów hiperplazję tętniczek doprowadzających w nerkach obserwowano przy dawce 600 mg/kg/dobę walsartanu + 188 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu. Dawki te odpowiadają 18-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 73-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu u ludzi (MRHD), przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę walsartanu w połączeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu oraz masie ciała pacjenta 60 kg.⁷

Wymienione powyżej efekty farmakologiczne dużych dawek walsartanu wydają się wynikać z mechanizmu blokady angiotensyny II, która prowadzi do hamowania uwalniania reniny oraz pobudzenia komórek wytwarzających reninę. Podobny mechanizm obserwuje się w przypadku inhibitorów ACE. Co istotne, wyniki te wydają się nie mieć znaczenia dla stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.⁸

Genotoksyczność i działanie rakotwórcze

Skojarzenie walsartanu i hydrochlorotiazydu nie było badane bezpośrednio pod kątem działania mutagennego, uszkodzenia chromosomów czy działania rakotwórczego. Uzasadnieniem takiego podejścia był brak dowodów świadczących o istnieniu interakcji między tymi substancjami czynnymi.⁹

Przeprowadzono jednak takie badania oddzielnie dla każdej z substancji czynnych. Zarówno w przypadku walsartanu, jak i hydrochlorotiazydu, badania nie wykazały działania:¹⁰

• Mutagennego – nie powodowały mutacji genetycznych
• Klastogennego – nie powodowały uszkodzeń chromosomów
• Rakotwórczego – nie zwiększały ryzyka powstania nowotworów

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania na szczurach wykazały, że toksyczne dawki walsartanu (600 mg/kg/dobę) podawane matkom w ostatnich dniach ciąży i podczas laktacji prowadziły do niepożądanych efektów u potomstwa, takich jak:¹¹

• Niższa przeżywalność noworodków
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju, w tym wady rozwojowe małżowiny usznej i przewodu słuchowego zewnętrznego

Stosowane dawki (600 mg/kg/dobę) u szczurów były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, wyrażonej w mg/m², przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i masie ciała pacjenta 60 kg.¹²

Podobne wyniki uzyskano podczas badań kombinacji walsartanu z hydrochlorotiazydem u szczurów i królików. W badaniach nad rozwojem embrionalnym/płodowym (Segment II) z zastosowaniem tego połączenia u szczurów i królików nie wykazano działania teratogennego. Zaobserwowano jednak toksyczne działanie na płód, które było powiązane z toksycznym wpływem substancji na organizm matki.¹³

*MRHD = maksymalna zalecana dawka u ludzi (320 mg/d walsartanu, 25 mg/d hydrochlorotiazydu, masa ciała 60 kg); WAL = walsartan; HCT = hydrochlorotiazyd