Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kwasu ursodeoksycholowego

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania kwasu ursodeoksycholowego (UDCA) obejmują kompleksowe badania toksyczności ostrej i przewlekłej, ocenę potencjału rakotwórczego i mutagennego oraz wpływu na rozrodczość. Informacje te są istotne dla pełnej charakterystyki profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego Ursofalk.¹

Toksyczność ostra

Przeprowadzone badania toksyczności ostrej na modelach zwierzęcych nie wykazały toksycznego działania kwasu ursodeoksycholowego. Jest to ważna informacja wskazująca na względnie niski potencjał ostrego zatrucia substancją czynną zawartą w produkcie Ursofalk.²

Toksyczność przewlekła

W badaniach z zastosowaniem długotrwałej ekspozycji, przeprowadzonych na małpach, zaobserwowano hepatotoksyczne działanie kwasu ursodeoksycholowego, jednak wyłącznie przy zastosowaniu dużych dawek. Manifestowało się ono zarówno zmianami czynnościowymi, w tym zmianami aktywności enzymów wątrobowych, jak i zmianami morfologicznymi.³

Do obserwowanych zmian morfologicznych należały:⁴

• Proliferacja przewodów żółciowych – nadmierne namnażanie się komórek tworzących przewody żółciowe
• Ogniskowe zapalenie wrotne – ograniczone obszary stanu zapalnego w okolicy przestrzeni wrotnych wątroby
• Martwica komórek wątrobowych – obumieranie hepatocytów

Należy podkreślić, że opisane działanie toksyczne jest najprawdopodobniej związane z obecnością kwasu litocholowego, który jest metabolitem kwasu ursodeoksycholowego. U małp kwas litocholowy nie ulega procesowi detoksykacji, w przeciwieństwie do organizmu ludzkiego, który posiada skuteczne mechanizmy jego neutralizacji. Doświadczenie kliniczne potwierdza, że obserwowane w badaniach na małpach efekty toksyczne nie mają znaczenia klinicznego u ludzi.⁵

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Przeprowadzono szereg badań mających na celu ocenę potencjalnego działania rakotwórczego kwasu ursodeoksycholowego. Badania z długim okresem obserwacji, wykonane na myszach i szczurach, nie dostarczyły żadnych dowodów na rakotwórcze działanie UDCA.⁶

Podobnie, wszystkie przeprowadzone badania genotoksyczności kwasu ursodeoksycholowego, zarówno w warunkach in vitro (poza organizmem żywym) jak i in vivo (w organizmie żywym), dały wyniki negatywne. Oznacza to brak potencjału mutagennego UDCA, co stanowi istotny element profilu bezpieczeństwa leku.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój pourodzeniowy

Badania nad wpływem kwasu ursodeoksycholowego na rozrodczość i rozwój pourodzeniowy przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Wyniki tych badań przedstawiają się następująco:⁸

• Badania na szczurach:
  • Nieprawidłowości dotyczące budowy ogona obserwowano wyłącznie po zastosowaniu bardzo wysokiej dawki 2000 mg UDCA/kg masy ciała
  • UDCA nie wywierał wpływu na płodność szczurów
  • Nie zaobserwowano upośledzenia rozwoju w okresie okołoporodowym i poporodowym
• Badania na królikach:
  • Nie obserwowano bezpośredniego toksycznego działania na płód
  • Wykazano efekt embriotoksyczny przy dawce 100 mg UDCA/kg masy ciała

Powyższe dane wskazują, że kwas ursodeoksycholowy wykazuje minimalny wpływ na rozrodczość zwierząt doświadczalnych, głównie przy bardzo wysokich dawkach, znacznie przekraczających dawki stosowane terapeutycznie u ludzi.⁹