Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa tolterodyny winianu, substancji czynnej produktu leczniczego Uroflow SR, obejmują szeroki zakres testów farmakologicznych, toksykologicznych, genotoksycznych oraz badań dotyczących potencjału rakotwórczego i wpływu na reprodukcję. Dane te są kluczowe dla pełnej oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym u pacjentów.¹

Badania toksykologiczne i farmakologiczne

W kompleksowych badaniach farmakologicznych dotyczących toksyczności ogólnoustrojowej, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego tolterodyny nie wykazano klinicznie istotnych działań niepożądanych. Jedyne obserwowane efekty były bezpośrednio związane z farmakologicznym mechanizmem działania substancji czynnej, co potwierdza dobry profil bezpieczeństwa leku w badaniach przedklinicznych.²

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzono szczegółowe badania wpływu tolterodyny na rozród i rozwój potomstwa na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych – myszach i królikach. Badania te nie wykazały negatywnego wpływu tolterodyny na płodność ani na funkcjonowanie układu rozrodczego u myszy.³

Zaobserwowano jednak, że tolterodyna powodowała zgony zarodków i wady wrodzone u myszy przy ekspozycji na lek odpowiadającej 20-krotnie większemu stężeniu w osoczu (Cmax) lub 7-krotnie większemu stężeniu określonemu jako AUC, w porównaniu do stężeń obserwowanych u ludzi przyjmujących dawki terapeutyczne.⁴

W przypadku królików nie stwierdzono występowania wad rozwojowych nawet przy ekspozycji na tolterodynę skutkującej 20-krotnie większym stężeniem maksymalnym (Cmax) lub 3-krotnie większym całkowitym narażeniem (AUC) w porównaniu do wartości spodziewanych u ludzi przyjmujących lek w dawkach terapeutycznych.⁵

Wpływ na parametry elektrofizjologiczne serca

W badaniach elektrofizjologicznych wykazano, że tolterodyna oraz jej aktywne metabolity obecne u człowieka wpływają na parametry elektrycznej aktywności serca w modelach przedklinicznych:⁶

• Wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) we włóknach Purkiniego u psów przy stężeniach 14-75 razy większych od stężenia terapeutycznego stosowanego u ludzi
• Blokada prądu potasowego (K+) w klonowanych ludzkich kanałach hERG (human ether-a-go-go-related genes) przy stężeniach 0,5-26,1 razy większych od stężenia terapeutycznego u ludzi

U psów po podaniu tolterodyny i jej aktywnych metabolitów zaobserwowano również wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie przy stężeniach 3,1-61,0 razy większych od stężenia terapeutycznego występującego u ludzi.⁷

Znaczenie kliniczne powyższych obserwacji elektrofizjologicznych nie jest jednoznacznie określone i wymaga dalszej oceny w kontekście stosowania leku u pacjentów.⁸