Właściwości farmakokinetyczne
Uroflow SR 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne tolterodyny

Tolterodyna, substancja czynna zawarta w produkcie Uroflow SR (4 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, a także innych istotnych parametrów farmakokinetycznych.¹

Właściwości charakterystyczne dla postaci leku

Uroflow SR zawiera tolterodynę w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, które charakteryzują się wolniejszym wchłanianiem w porównaniu do tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 4 godzinach od podania (zakres 2-6 godzin). Okres półtrwania tolterodyny w tej postaci farmaceutycznej wynosi około 6 godzin u osób z nasilonym metabolizmem oraz około 10 godzin u osób z powolnym metabolizmem (pozbawionych enzymu CYP2D6). Stan stacjonarny osiągany jest po 4 dniach stosowania leku. Warto zaznaczyć, że pokarm nie wpływa na biodostępność tolterodyny w postaci kapsułki o przedłużonym uwalnianiu.²

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, tolterodyna podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Proces ten jest katalizowany przez enzym CYP2D6, co prowadzi do powstania pochodnej 5-hydroksymetylowej – głównego metabolitu o równoważnej sile działania farmakologicznego jak związek macierzysty. Bezwzględna dostępność biologiczna tolterodyny różni się w zależności od fenotypu metabolicznego pacjenta i wynosi 17% u osób z nasilonym metabolizmem (większość populacji) oraz 65% u osób ze słabym metabolizmem (pozbawionych enzymu CYP2D6).³

Dystrybucja

Tolterodyna oraz jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z białkiem osoczowym – orosomukoidem. Frakcje niezwiązane tolterodyny stanowią odpowiednio 3,7% dla związku macierzystego i 36% dla metabolitu. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l, co wskazuje na znaczne rozprzestrzenianie się leku w tkankach organizmu.⁴

Metabolizm

Po podaniu doustnym tolterodyna ulega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Główny szlak metaboliczny przebiega z udziałem polimorficznego enzymu CYP2D6 i prowadzi do utworzenia metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanych metabolitów kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wydalanych z moczem.⁵

Warto zauważyć, że około 7% populacji pozbawionej jest aktywności enzymu CYP2D6. U tych osób (określanych jako osoby ze słabym metabolizmem) zidentyfikowanym szlakiem metabolicznym jest dealkilacja przez CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego. Pozostałą część populacji określa się jako osoby z nasilonym metabolizmem.⁶

Klirens ogólnoustrojowy tolterodyny u osób z nasilonym metabolizmem wynosi około 30 l/h. U osób ze słabym metabolizmem zredukowany klirens prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy krwi (około 7-krotnie), przy jednoczesnym nieistotnym stężeniu metabolitu 5-hydroksymetylowego.⁷

Metabolit 5-hydroksymetylowy jest farmakologicznie aktywny i ma taką samą siłę działania jak tolterodyna. Ze względu na różnice w wiązaniu z białkami osocza między tolterodyną a jej metabolitem 5-hydroksymetylowym, całkowity wpływ (AUC) niezwiązanej tolterodyny u osób ze słabym metabolizmem jest podobny do całkowitego wpływu niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego u pacjentów z aktywnym CYP2D6 przy tym samym schemacie dawkowania. Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne, niezależnie od fenotypu metabolicznego pacjenta.⁸

Eliminacja

Badania prowadzone z użyciem [¹⁴C]-tolterodyny wykazały, że lek jest wydalany głównie przez nerki – około 77% dawki jest wydalane z moczem, a 17% z kałem. Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej, a około 4% jako metabolit 5-hydroksymetylowy. Metabolit karboksylowany i jego dealkilowany metabolit stanowią odpowiednio 51% i 29% ilości leku wydalanego w moczu.⁹

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka tolterodyny wykazuje przebieg liniowy, co oznacza, że stężenie leku w osoczu wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z marskością wątroby całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest około 2-krotnie większy w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Fakt ten należy uwzględnić przy dawkowaniu leku w tej grupie pacjentów.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny GFR ≤30 ml/min) średni całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest dwukrotnie większy niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U tych pacjentów stężenia innych metabolitów w osoczu były znacznie (do 12-krotnie) większe. Znaczenie kliniczne zwiększonego całkowitego wpływu tych metabolitów na organizm nie zostało jednoznacznie określone. Brak jest danych dotyczących pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek.¹²

Dzieci i młodzież

Całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm w przeliczeniu na mg dawki jest podobny u dorosłych i młodzieży. Jednakże u dzieci w wieku 5-10 lat średni całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm w przeliczeniu na mg dawki jest około 2-krotnie większy niż u dorosłych. Ten fakt należy uwzględnić przy stosowaniu leku w populacji pediatrycznej.¹³